Aduhelm (aducanumab-avwa)注射液是一种不含防腐剂、无菌、澄清至乳白色、无色至黄色的静脉输注溶液，稀释后以单剂量小瓶提供，Aduhelm的浓度为170 mg/1.7 mL (100 mg/mL)或300 mg/3 mL (100 mg/mL)。每毫升溶液含有100毫克aducanumab-avwa和L-精氨酸盐酸盐(31.60毫克)、L-组氨酸(0.60毫克)、L-组氨酸盐酸盐一水合物(3.39毫克)、L-蛋氨酸(1.49毫克)、聚山梨醇酯80 (0.50毫克)和pH值约为5.5的注射用水。本文将结合该药物的药理作用。 一、作用机理：Aducanumab-avwa是一种针对聚集的可溶性和不溶性淀粉样β蛋白的人免疫球蛋白γ1(IgG 1)单克隆抗体。大脑中淀粉样β斑块的积累是阿尔茨海默病的一个明确的病理生理学特征。如研究1、2和3所评估的，Aduhelm减少了淀粉样β斑块。
二、药效学：
1. Aduhelm对淀粉样β蛋白病理学的影响
与安慰剂相比，Aduhelm在研究1、研究2和研究3中以剂量和时间依赖的方式减少淀粉样β斑块。使用PET成像(18F-florbetapir示踪剂)评估Aduhelm对大脑中淀粉样β斑块水平的影响。使用标准摄取值比率(SUVR)方法对PET信号进行量化，以估计预期受到阿尔茨海默病病理广泛影响的复合脑区(额叶、顶叶、侧颞叶、感觉运动区以及前和后扣带皮质)中淀粉样β斑块的脑水平，与预期免受这种病理影响的脑区(小脑)进行比较。SUVR也以百分位数表示。在研究1和研究2的子研究中，与安慰剂相比，Aduhelm降低了大脑中淀粉样β斑块的水平，在Aduhelm低剂量和高剂量水平以及在第26周和第78周都产生了降低(p < 0.0001)。减少的幅度是时间和剂量依赖性的。在研究1和研究2的长期延伸中，在最初随机分配到Aduhelm的患者中，在第132周时观察到脑淀粉样β斑块水平持续下降。在研究3中，在第26周的3 mg/kg、6 mg/kg和10mg/kg Aduhelm治疗组以及第54周的所有Aduhelm治疗组中，Aduhelm降低了大脑中淀粉样β斑块的水平，与安慰剂相比，产生了统计学上显著的剂量和时间依赖性降低。在研究3的安慰剂对照期间服用Aduhelm的那些人中，在第222周的长期延长期内，大脑中的淀粉样β斑块水平以时间和剂量依赖的方式持续下降。
2. Aduhelm对Tau蛋白病理生理的影响
在研究1和研究2中，Aduhelm减少了tau病理生理学(CSF p-Tau 181、血浆p-Tau 181和Tau PET)和神经变性(CSF t-Tau)的标记物。在研究1和研究2中进行的亚研究中，Aduhelm降低了CSF中p-Tau 181的水平。在第78周的研究1中，相对于安慰剂，CSF p-Tau 181水平相对于基线的调整后平均变化有利于Aduhelm低剂量组(p<0.01)和高剂量组(p<0.001)。研究2的结果在数字上有利于成人，但没有统计学意义。在研究1和研究2中，与安慰剂相比，Aduhelm降低了血浆p-tau 181水平。在研究1和研究2的长期扩展中，在最初随机分配到Aduhelm的患者中，在第128周的高剂量下观察到血浆p-Tau 181水平持续下降。在研究1和研究2中进行的亚研究中，Aduhelm降低了t-Tau的CSF水平。在研究1的第78周，CSF t-Tau水平相对于安慰剂的基线调整后的平均变化有利于Aduhelm低剂量组(p<0.05)和高剂量组(p<0.01)。研究2的结果在数字上有利于成人，但没有统计学意义。在研究1和研究2中都进行了子研究，以使用PET成像(18F-MK6240示踪剂)评估Aduhelm对由tau蛋白组成的神经原纤维缠结的作用。使用SUVR方法对PET信号进行量化，以估计研究人群中预期受阿尔茨海默病病理影响的脑区(中间颞区、颞区、额叶、扣带、顶叶和枕叶皮质)中的tau脑水平，与预期免受这种病理影响的脑区(小脑)进行比较。汇总子研究的数据，包括纵向随访的37例患者。在随访中，tau PET SUVR相对于安慰剂的基线调整后的平均变化有利于在内侧颞叶(p<0.001)、颞叶(p<0.05)和额叶(p<0.05)脑区使用Aduhelm高剂量。扣带、顶叶或枕叶皮质没有观察到统计学上的显著差异。
3. 暴露-反应关系
研究1和研究2的基于模型的暴露-反应分析表明，更高的Aduhelm暴露与CDR-SB、ADAS-Cog13和ADCS-ADL-MCI临床下降的更大减少相关。此外，在研究1和2中，更高的Aduhelm暴露与淀粉样β斑块的更大减少相关。还观察到淀粉样β斑块的减少和CDR-SB的临床下降之间的关联。更高的Aduhelm暴露与血浆p-Tau 181的更大降低相关。观察到血浆p-Tau 181减少和淀粉样PET SUVR减少之间的关联。还观察到血浆p-Tau 181减少与CDR-SB、ADAS-Cog 13和ADCS-ADL-MCI临床下降减少之间的关联。
三、药物动力学：利用从2961名接受单剂量或多剂量阿杜姆治疗的阿尔茨海默病受试者中收集的浓度数据，使用群体药代动力学(PK)分析来表征阿杜姆的药代动力学(PK)。通过每4周一次的方案重复给药16周达到Aduhelm的稳态浓度，全身累积是1.7倍。在每4周1至10 mg/kg的剂量范围内，Aduhelm的峰浓度(C_max)、谷浓度(C_min)和稳态时血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_ss)按比例增加。
分配：稳态时分布体积的平均值(95% CI)为9.63 L (9.48，9.79)。
淘汰：Aduhelm预计会以与内源性IgG相同的方式通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。Aduhelm清除率(95% CI)为0.0159 (0.0156，0.0161)升/小时。终末半衰期为24.8 (14.8，37.9)天。
特定人群：体重、年龄、性别和种族被发现会影响成人的暴露。然而，没有发现这些协变量有临床意义。没有研究评估Aduhelm在肾功能或肝功能受损患者中的药代动力学。Aduhelm预计不会通过肝酶进行肾脏清除或代谢。
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