阿法替尼药理学

阿法替尼是一种多激酶抑制剂，临床适应症为具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。本文是阿法替尼的药理学相关内容。

作用机制：

阿法替尼共价结合EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2)和HER4 (ErbB4)的激酶结构域，并不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号的下调。EGFR的某些突变，包括其激酶结构域的非抗性突变，可导致受体自身磷酸化增加，导致受体活化，有时在没有配体结合的情况下，可以支持非小细胞肺癌细胞的增殖。非抗性突变被定义为发生在构成EGFR激酶结构域的外显子中的那些突变，其导致受体激活增加，并且其中通过使用推荐剂量的阿法替尼的有临床意义的肿瘤缩小和/或根据经验证的方法，在推荐剂量的阿法替尼浓度下可持续的细胞增殖或EGFR酪氨酸激酶磷酸化的抑制来预测疗效。这些突变中最常见的是外显子21 L858R取代和外显子19缺失。

阿法替尼表现出抑制自磷酸化和/或在试管内在患者中达到阿法替尼浓度时，表达野生型EGFR的细胞系和表达选择的EGFR外显子19缺失突变、外显子21 L858R突变或其他不太常见的非耐药突变的细胞系的增殖。此外，阿法替尼抑制在试管内过度表达HER2的细胞系的增殖。用阿法替尼治疗抑制了植入肿瘤的裸鼠的肿瘤生长，所述肿瘤过表达野生型EGFR或HER2或EGFR L858R/T790M双突变模型。

药效学：

在一项针对复发或难治性实体瘤患者的开放性单组研究中，评估了多剂量阿法替尼(每天一次，每次50 mg)对QTc间期的影响。研究中未检测到平均QTc间期(即%3E20 ms)有大的变化。

药物动力学：

吸收：口服阿法替尼片后，阿法替尼血药浓度达到峰值的时间(T最大)是2到5个小时。最大浓度(C最大)和从时间0到无穷大的浓度-时间曲线下面积值在20至50毫克范围内增加略多于剂量比例。与口服溶液相比，20 mg阿法替尼片剂的几何平均相对生物利用度为92%。在反复给药8天内达到稳态血浆浓度，导致AUC累积2.8倍，C累积2.1倍最大。高脂肪食物降低了胆固醇最大50%和AUC0-INF相对于禁食状态减少了39%。 分配：在试管内阿法替尼与人血浆蛋白的结合率约为95%。 淘汰：癌症患者重复给药后，阿法替尼的消除半衰期为37小时。蛋白质的共价加合物是阿法替尼的主要循环代谢物，阿法替尼的酶代谢很少。在培养的人肝细胞中，由CYP450依赖性反应形成的代谢物约占总代谢周转率的9%。大约2%的阿法替尼剂量被FMO3代谢；没有检测到CYP3A4依赖的N-去甲基化。在人类中，单剂量口服[,阿法替尼主要通过粪便排泄(85 %), 4%通过尿液排泄14c]-标记的阿法替尼溶液。母体化合物占回收剂量的88%。

经查询，国家药监局已经批准了阿法替尼的上市，患者可以在药房购买。其相关仿制药在印度等国家也已上市。更多资讯请咨询海得康医学顾问，海得康致力于帮助患者获得优质的海外医疗资源。