阿那莫林（Anamorelin）有效吗？
发布时间：2023-04-03 点击量： 次
厌食症和恶病质是公认的晚期疾病的特征。在癌症患者中，厌食症-恶病质综合征(CACS)描述了一种多因素综合征，其特征是骨骼肌质量持续减少(伴有或不伴有脂肪质量减少)，常规营养支持不能完全逆转，并导致进行性功能障碍。CACS的病理机制还不完全清楚。最近在鼠模型中的研究已经鉴定了似乎驱动恶病质的分子和酶途径，包括例如通过Fn14(肿瘤坏死因子受体超家族成员12A)和肿瘤坏死因子相关的凋亡弱诱导剂(TWEAK)的信号传导，腺苷一磷酸激活蛋白激酶的失活导致白色脂肪组织的无效能量浪费，以及甲状旁腺激素相关肽介导高代谢的作用。CACS潜在因素的复杂性反映在其临床表现和结果的多样性。
CACS是一种进行性消耗性疾病:其严重程度按照从前恶病质到恶病质再到难治性恶病质的范围进行分类并且通常在体重指数(身体质量指数)的范围内通过重量百分比或肌肉质量损失来测量。虽然CACS作为肿瘤学实践中的一个重要实体正在获得认可，但它可能仍然诊断不足并且经常得不到治疗。CACS可能与癌症治疗耐药性、患者及其家人的心理社会压力、生活质量下降和总体生存率下降有关。评估CACS疗法的试验必须考虑这些复杂性，并评估有临床意义的终点。包括美国美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局在内的监管机构尚未就评估CACS干预措施的临床试验设计中的公认参数达成一致。
不同癌症类型的CACS发生率不同，超过50%的晚期肺癌患者和超过80%的晚期胃肠癌患者受到影响。CACS受癌症的阶段、抗癌治疗的功效、癌症对胃肠功能的影响以及癌症治疗本身的影响。CACS的大部分临床研究都是在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中进行的，因为这是一种相对常见的癌症，CACS患病率较高。大多数晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗方法包括全身抗癌化疗和免疫治疗，以减缓疾病进展并优化生活质量。幸运的是，在过去的几年里，随着对非小细胞肺癌生物学的了解，包括其突变特征和与宿主免疫的相互作用，这种疾病的预后有了有意义的改善。此外，早期参与姑息治疗，其重点是患者症状，包括CACS，已成为非小细胞肺癌护理的一个关键组成部分。然而，晚期非小细胞肺癌仍然是不可治愈的，因此，CACS仍然是该疾病的一个突出和基本上不可治疗的并发症。
盐酸阿那莫林(以下简称为阿那莫林)是一种新药，因其治疗CACS(包括晚期非小细胞肺癌患者)的潜力而备受关注。在这里，我们回顾了它的临床前开发，并总结了其用于治疗CACS患者的最新数据。
阿那莫林的早期临床研究包括对32名健康志愿者进行的单中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增I期研究的评估。受试者最初每天服用25 mg阿那莫林，持续5天，随后的队列每天服用50 mg(单剂量或分剂量)和75 mg，每天一次。观察到每日给药50或75 mg的患者体重显著增加，从基线到第6天体重平均增加1.25±0.725kg(P=0.0022与安慰剂相比)在每天接受50毫克和1.16±0.651千克(P=0.0022对安慰剂)。与每天一次服用50毫克的受试者相比，每天两次服用25毫克的受试者体重变化没有增加。除了一例转氨酶中度升高并在停药后恢复正常的病例外，未发现与研究药物相关的重大不良事件。
在美国7个地点进行的试验性II期随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中，16名患有各种不可治愈癌症的患者接受了阿那莫林治疗，其中7名患者患有非小细胞肺癌和CACS。患者每天接受50毫克或安慰剂治疗3天，然后在第3天至第7天洗脱，随后转换治疗。在这项相对较小的研究中，采用了简单的干预措施，服用3天的阿那莫林导致平均体重增加(0.77千克对负0.33千克，P=0.016)和患者报告的症状和食欲的数值改善；这项研究没有证实这种影响。没有评估身体成分，也没有对患者功能进行客观测量。2名患者出现高血糖，归因于阿那莫林。
另一项II期随机双盲安慰剂对照研究在日本的32个地点进行，并于近期发表。47研究设计包括治疗前2周的观察/磨合期。除了恶病质的临床和生物化学标记物之外，患有不可手术或复发的III或IV期NSCLC的受试者被要求在过去6个月中具有至少5%的非自愿体重减轻。患者被随机分为3组，每天一次接受50或100 mg的阿那莫林或安慰剂，持续12周，通过双能X线吸收法测量的瘦体重变化和非优势握力是2个主要终点。在2011年3月至2012年9月期间，共有181名患者入选。在这些患者中，只有115名患者被纳入最终的“每方案组”进行分析。未纳入最终分析的66名患者被排除在外，主要是因为在随机化或违反方案的6周内停止治疗，包括接受禁止的伴随治疗，如某些癌症治疗、全身性皮质类固醇和许多其他处方和补充药物。36%的排除率高于最初预期的20%,需要增加计划样本量。在符合方案的数据集中，≥96%的患者服用了≥80%的分配研究药物。所有3组在12周时瘦体重增加；安慰剂组出现这一结果的原因尚不清楚。与安慰剂相比，100 mg治疗组的差异具有统计学意义，净增加0.6kg(95% CI:0.00–1.21，P=0.05).安慰剂组和50 mg治疗组之间瘦体重的增加没有统计学差异。三只手臂的握力没有差异。次要终点，包括生活质量评估和体重，以及肌肉蛋白合成标志物IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3，在100毫克治疗组也有改善，但在50毫克治疗组与安慰剂相比没有改善。根据血红蛋白A1c(100 mg治疗组有20%的糖化血红蛋白增加，而50 mg治疗组有6%的糖化血红蛋白增加，安慰剂组为0%)测量，使用阿那莫林治疗通常耐受性良好，但与恶心增加相关(100mg治疗组为31%，50 mg治疗组为9%，安慰剂组为17%)。
阿那莫林还没有在国内上市，因此患者无法在国内进行购买，如果患者需要则要通过海外购买渠道进行购买。国外的阿那莫林只有原研药，主要是日本原研药，价格大约在6500元左右。
