奥希替尼(泰瑞沙)耐药机制的组织层面深度剖析
发布时间：2025-09-29 点击量： 次
奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够有效抑制EGFR敏感突变（外显子19缺失或外显子21 L858R）及T790M耐药突变。在临床应用中，奥希替尼显著延缓了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病进展，但随着治疗时间延长，耐药现象仍不可避免。
奥希替尼的耐药与 EGFR依赖性突变的次生变化 密切相关。部分患者在初期EGFR敏感突变基础上，出现新的点突变或插入突变，如C797S，这种突变位于奥希替尼的结合位点，使其与受体结合受阻，从而丧失抑制功能。组织学上，这种突变多表现为肿瘤细胞持续依赖EGFR信号，但药物无法有效结合，导致肿瘤细胞在受体激活状态下持续增殖。
组织学类型转化也是奥希替尼耐药的重要机制。部分NSCLC患者在接受奥希替尼治疗后，腺癌组织可向小细胞肺癌（SCLC）或鳞状细胞癌方向转化。在显微镜下观察，这些转化细胞表现出更高的增殖指数和抗药特性，同时EGFR依赖性下降，使奥希替尼失去原有疗效。这种转化往往伴随染色体不稳定和关键肿瘤抑制基因（如TP53、RB1）失活，进一步加速耐药进程。
肿瘤微环境的改变也在组织层面上促进耐药。长期奥希替尼作用可诱导癌细胞分泌多种生长因子和细胞因子，激活成纤维细胞、免疫抑制性细胞和血管内皮细胞，形成保护性的微环境屏障。这种屏障限制药物在组织中的渗透及靶向作用，同时为肿瘤细胞提供额外存活信号，使耐药细胞得以扩增。
参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB09330
