恩西地平诱导急性髓细胞白血病细胞分化
发布时间：2019-05-28 点击量： 次
恩西地平诱导急性髓细胞白血病细胞分化，R140和R172在异柠檬酸脱氢酶2中的复发性突变发生在许多癌症中，包括12％的急性髓性白血病（AML）。在临床前模型中，这些突变导致致癌代谢物R-2-羟基戊二酸（2-HG）的积累并诱导造血分化阻滞。
单药恩西地平（AG-221 / CC-90007）是一种选择性突变IDH2（mIDH2）抑制剂，在1期试验中，对于患有mIDH2的复发/难治性AML（rrAML）患者，总体反应率为40.3％。然而，其作用机制和与反应相关的生物标志物仍不清楚。在这里，我们测量了来自临床试验的连续患者样品中的2-HG，mIDH2等位基因负荷和共同发生的体细胞突变，并将这些与临床反应相关联。此外，我们使用流式细胞仪来评估mIDH2对造血分化的抑制。
我们在R140和R172 mIDH2 AML亚型中观察到有效的2-HG抑制，具有不同的动力学，其在临床反应之前。单独抑制2-HG不能预测反应，因为大多数无反应的患者也表现出2-HG抑制。观察到mIDH2持续存在的完全缓解（CR）和造血干细胞和祖细胞区室的正常化以及功能性mIDH2嗜中性粒细胞的出现。在CR患者的一个亚组中，mIDH2等位基因负荷减少并且仍然无法检测到反应。NRAS和其他MAPK途径效应子中的共同突变在无应答的患者中富集，与导致初级治疗抗性的RAS信号传导一致。
总之，这些数据支持分化作为复发/难治性AML患者的恩西地平疗效的主要机制，并提供对抗体机制的见解，以为未来基于机制的联合治疗研究提供信息。
恩西地平的说明书
