吉瑞替尼的临床药理学内容
发布时间：2023-05-26 点击量： 次
吉瑞替尼是一种处方药，临床作为口服片剂提供。每片含有40毫克游离碱形式的吉瑞替尼活性成分(相当于44.2毫克富马酸吉瑞替尼)。非活性成分是氧化铁、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石和二氧化钛。本文是该药物的临床药理学内容。
吉瑞替尼是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子，包括FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)。该药物证明了在外源性表达FLT3(包括FLT3-ITD、酪氨酸激酶结构域突变(TKD) FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y)的细胞中抑制FLT3受体信号传导和增殖的能力，并且它在表达FLT3-ITD的白血病细胞中诱导凋亡。
二、药效学：
在服用120 mg吉瑞替尼的复发或难治性AML患者中，FLT3磷酸化的显著抑制(>90%)是快速的(首次给药后24小时内)且持续的，其特征为离体血浆抑制活性(PIA)测定。
心脏电生理学：已在患者中评估了吉瑞替尼120 mg(每天一次)对QTc间期的影响，结果显示QTc间期未出现大的平均增加(即20毫秒)。在临床试验中，317名接受120 mg吉瑞替尼治疗的患者在基线后进行QTc测量，其中4名患者(1.3%)出现QTcF >500毫秒。此外，在所有剂量中，2.3%的复发/难治性AML患者的最大基线后QTcF间期>500毫秒。
三、药物动力学
除非另有说明，否则每天一次服用120 mg吉瑞替尼后，观察到以下药代动力学参数。在复发或难治性AML患者中，每日一次剂量为20 mg至450 mg(推荐剂量的0.17至3.75倍)时，吉瑞替尼暴露量(Cmax和AUC24)成比例增加。吉瑞替尼平均(±SD)稳态Cmax为374 ng/mL ( 190)，AUC24为6943ng•hr/mL (±3221)。给药后15天内达到稳态血浆水平，累积约10倍。
吸收：在禁食状态下，观察到的达到最大吉瑞替尼浓度(tmax)的时间大约在给药后4至6小时之间。与禁食状态相比，健康成人单次服用40 mg剂量的吉瑞替尼(0.3倍推荐剂量)后，与高脂肪膳食(约800至1000总热量，500至600脂肪热量，250碳水化合物热量，150蛋白质热量)同时服用时，吉瑞替尼Cmax下降26%，AUC下降不到10%。当吉瑞替尼与高脂肪膳食一起给药时，平均tmax延迟2小时。
分配：表观中心和外周分布体积的总体均值(%CV)估计值分别为1092 L (9.22%)和1100 L (4.99%)，这可能表明广泛的组织分布。在活生物体内，吉瑞替尼大约94%与人血浆蛋白结合。在试管内，吉瑞替尼主要与人血清白蛋白结合。
淘汰：吉瑞替尼的估计半衰期为113小时，估计表观清除率为14.85升/小时。 新陈代谢：吉瑞替尼主要通过CYP3A4代谢在试管内。在稳定状态下，人体内的主要代谢物包括M17(通过N-脱烷基作用和氧化作用形成)、M16和M10(均通过N-脱烷基作用形成)。这3种代谢物均未超过母体总暴露量的10%。
排泄：在单次放射性标记剂量后，吉瑞替尼在粪便中排泄，总给药剂量的64.5%在粪便中回收。在放射标记的吉瑞替尼总剂量中，16.4%在尿液中作为未改变的药物和代谢物回收。
特定人群：年龄(20-87岁)、性别、种族、轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害以及轻度(肌酐清除率(CLCr) 50-80 mL/min)或中度(CLCr 30-50 mL/min)肾功能损害对吉瑞替尼的药代动力学没有临床意义的影响。尚不清楚严重肝功能损害(Child-Pugh C级)或严重肾功能损害(CLCr ≤ 29 mL/min)对吉瑞替尼药代动力学的影响。
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