MLN4924+PD1联合疗法可改善子宫内膜，大肠和胃肿瘤的临床反应
发布时间：2020-07-02 点击量： 次
据美国安德森肿瘤中心MD-ANDERSON CANCER CENTER 2020年5月29日报道：在研究德克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学发现了谁都有所引起的DNA错配修复（MMR）途径的基因遗失，修复遗传变异的系统肿瘤患者治疗的新漏洞。研究结果发表在2月27日的《癌细胞》在线杂志上。
当肿瘤丧失MMR功能时，它们在其整个DNA内会获得大量突变，从而促进癌症形成。这种缺陷通常在某些癌症中发现，例如子宫内膜癌，结肠直肠癌和胃癌。可以通过存在称为微卫星不稳定性（MSI）的遗传异常来诊断。
系统缺陷生物学教授Shiaw-Yih Lin博士说：“ MMR缺陷和MSI癌症对化学疗法表现出抗药性，只有一部分对免疫治疗有反应，使许多患者几乎没有治疗选择。” “我们的研究将蛋白质组不稳定性确定为MSI肿瘤中的一种新型治疗脆弱性。”
Lin的团队使用细胞系，患者样本，小鼠模型和计算技术，证明了MSI癌症中大量的突变蛋白变得畸形且结构不稳定。随着肿瘤细胞转移资源以帮助正确塑造突变的蛋白质，它们开始无法正确塑造正常的蛋白质，最终导致肿瘤内的所有蛋白质变得更加不稳定。畸形蛋白质的丰富性要求肿瘤细胞使用正常细胞通常不使用的蛋白质降解途径。该途径可被MLN4924阻断，从而在MSI癌细胞中产生特异性毒性。除了杀死细胞外，还发现用MLN4924进行治疗可诱导免疫原性的细胞死亡。
“随着MLN4924处理后肿瘤细胞死亡，我们观察到它们分泌分子以募集免疫细胞，并表达一种蛋白质指示免疫细胞杀死看起来像它们的其他细胞，”博士后研究员，医学博士Dani McGrail说道。研究的第一作者。“通过用PD1双重治疗进一步激活免疫细胞，这是一种已在MSI肿瘤中批准的治疗方式，我们能够诱导持久的治愈反应。”
