普雷西替尼pralsetinib治疗晚期RET突变阳性甲状腺癌显著提升生存率
发布时间：2020-09-26 点击量： 次
甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的侵袭性甲状腺癌亚型，始于甲状腺滤泡旁C细胞开始异常生长。甲状腺髓样癌约占所有甲状腺癌的3%并且可以是遗传的或散发的。在甲状腺髓样癌的早期阶段，颈部的肿块可能是唯一的症状。如果触诊，结节可能很软。MTC首先扩散到周围的淋巴结，然后通常转移到肝脏、肺、骨骼和大脑。约60%的甲状腺髓样癌患者中可检测出RET基因突变，晚期患者RET突变比例则更高达90%。因此，精准靶向抑制RET基因成为治疗甲状腺髓样癌的关键。终于，高选择性RET抑制剂——pralsetinib来了！Pralsetinib是一种口服（每日一次）、高效和高选择性的靶向RET变异的在研药物。由基石药业合作伙伴Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。临床前研究结果显示，pralsetinib对RET融合、RET激活突变敏感，相比VEGFR2, pralsetinib对RET的选择性有90倍提高，并且与已批准的多激酶抑制剂相比也有显著提高。那么作为RET突变特异性抑制的pralsetinib疗效如何呢？
ARROW研究是一项针对pralsetinib治疗晚期RET突变阳性患者的全球性、I/II期研究，近期公布的数据是RET基因变异的甲状腺髓样癌队列最新结果。
研究显示：1. 既往未经治疗的初治RET突变甲状腺髓样癌患者：客观缓解率（ORR）达74%，且所有患者的肿瘤缩小。2. 既往接受过治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者：ORR也达到了60%，近98%患者肿瘤缩小，90%患者达到18个月缓解时间。3. RET融合阳性甲状腺癌患者：ORR为91% ，疾病控制率（DCR）达到了100%，所有患者肿瘤均缩小。无论初治，还是既往接受过治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者，经pralsetinib治疗后均有确切的疗效。除了甲状腺髓样癌，pralsetinib治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的数据同样优异， pralsetinib在RET融合阳性NSCLC患者中表现出一致且强劲的临床抗肿瘤活性，不论患者是否曾经接受过治疗，也不论其RET融合伴侣类型或是否已累及中枢神经系统（CNS）。
研究结果显示，在80例先前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，截止2019年11月18日，独立中央审查确定的客观缓解率为61%（95%CI:50-72%）；总的来说，95%的患者肿瘤缩小，其中14%的患者肿瘤完全消退，中位DOR尚未达到（95%CI：11.3个月，不可估计）。在26例初治（先前未接受治疗）RET融合阳性NSCLC患者中，独立中央审查确定的客观缓解率为73%（95%CI:52-88%），12%的患者实现完全缓解，所有患者肿瘤缩小。
其它RET融合阳性瘤种
Pralsetinib在一系列其他RET融合阳性肿瘤中均显示出显著的临床活性。Pralsetinib在12例RET融合阳性的其它实体瘤（胆管癌2例，胰 腺癌3例，结肠癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，卵巢癌1例，神经内分泌瘤1例）患者中，研究者评估的ORR为50％（95％CI：21?79），其中有1例PR待确认。在所有可评估的胰 腺癌（n = 3）和胆管癌（n = 2）患者中均观察到不同程度的缓解，这些类型的肿瘤通常预后较差。上述数据说明了pralsetinib在甲状腺癌、NSCLC等多种RET突变的晚期实体瘤患者中都展示出广泛而持久的抗肿瘤活性，潜力无限，值得期待和进一步探究。
Pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。美国FDA已经授予Pralsetinib突破性疗法认定和优先审批资格，用于治疗经含铂化疗进展的RET融合非小细胞肺癌、和需要系统治疗且没有可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌患者的治疗，预计将于2020年11月23日前做出审批决定。希望这款新药能够早日获批上市，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。
综上所述，随着医学技术的发展，甲状腺髓样癌(MTC)的治疗在近几年中取得了重要进展，精准靶向抑制RET基因成为治疗甲状腺髓样癌患者的新选择，它可以显著提升生存率和客观缓解率。无论初治，还是既往接受过治疗的RET突变MTC患者，经pralsetinib治疗后均有确切的疗效。普雷西替尼pralsetinib预计将于2020年11月23日前做出审批决定。希望这款新药能够早日获批上市，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。
