吡托布鲁替尼在哪些疾病治疗中表现出显著效果？
发布时间：2024-12-26 点击量： 次
吡托布鲁替尼对接受过大量治疗且在接受共价 BTK 抑制剂治疗期间病情出现进展的 CLL 或 SLL 患者有效。
在 I/II 期 BRUIN 研究中，非共价（可逆）布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂吡托替尼对接受过大量治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者表现出疗效，这些患者在接受共价 BTK 抑制剂治疗期间病情出现进展。
这些发现表明，无论之前因疾病进展、不良事件或其他原因而停用共价 BTK 抑制剂，使用吡托布替尼重新建立 BTK 抑制都是一种潜在的治疗选择。
尽管化学免疫疗法对于一部分患者来说仍然是一个重要的选择，但在过去十年中，大多数 CLL 或 SLL 患者的治疗标准已逐渐转向靶向疗法，例如共价 BTK 抑制剂和 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 抑制剂维奈克拉。
然而，所有共价 BTK 抑制剂都具有共同的耐药机制。因此，一旦患者在接受任何这些药物治疗时病情出现进展，剩下的治疗选择就会受到限制。Venetoclax 可诱发快速肿瘤溶解综合征，疾病控制持续时间约为 2 年。现在越来越多的患者同时接受了共价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂的治疗，这些接受过大量治疗的患者的结果非常糟糕。
吡托替尼是一种选择性、非共价（可逆）BTK 抑制剂，可抑制野生型和 C481 突变的BTK，这是与对具有相同低纳摩尔效力的共价 BTK 抑制剂产生耐药性相关的最常见突变，旨在解决共价 BTK 抑制剂的几个局限性。
共有 317 名 CLL 或 SLL 患者接受了吡托替尼治疗，其中 247 名患者之前接受过 BTK 抑制剂治疗。在这 247 名患者中，之前接受的治疗线数中位数为 3（范围为 1 至 11），100 名患者（40.5%）还接受过 BCL2 抑制剂治疗，例如维奈克拉。对吡托替尼有总体反应的患者百分比为 73.3%（95% 置信区间 [CI] 67.3 至 78.7），如果包括伴有淋巴细胞增多的部分反应，则该百分比为 82.2%（95% CI 76.8 至 86.7）。中位 PFS 为 19.6 个月（95% CI 16.9 至 22.1）。
在所有 317 名接受吡托替尼治疗的 CLL 或 SLL 患者中，最常见的不良事件是感染 (71.0%)、出血 (42.6%) 和中性粒细胞减少症 (32.5%)。治疗中位时间为 16.5 个月（范围为 0.2 至 39.9 个月），一些通常与 BTK 抑制剂相关的不良事件相对少见，包括高血压 (14.2%)、心房颤动或扑动 (3.8%) 和大出血 (2.2%)。317 名患者中只有 9 名 (2.8%) 因治疗相关不良事件停用吡托替尼。
这些数据表明，尽管之前使用过共价抑制剂，CLL 和 SLL 仍然几乎普遍依赖 BTK 介导的 B 细胞受体信号传导。因此，依次使用共价 BTK 抑制剂和吡托布替尼可能会显著延长针对这一关键通路依赖性的总临床获益期。需要更多关于吡托布替尼耐药机制的数据。最近的数据表明，维奈克拉对之前使用非共价 BTK 抑制剂治疗的患者保持疗效。
多项正在进行的临床研究正在评估吡托替尼在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面的作用，其中包括四项 III 期国际随机研究，评估吡托替尼在 CLL 或 SLL 患者中的作用。
目前正处于临床试验阶段的一类新药，BTK 降解剂可诱导 BTK 蛋白的蛋白酶体降解，无论变异状态如何，似乎都能很好地对抗 CLL。限时联合治疗是另一种方法。其目的是避免因长期药物暴露而产生的耐药变异。BTK 抑制剂（如吡托布替尼）也可以与双特异性 T 细胞结合抗体结合，这种方法有望克服 CLL 中发生的获得性 T 细胞功能障碍，并阻碍 T 细胞定向治疗。
参考资料：https://www.esmo.org/oncology-news/pirtobrutinib-shows-efficacy-in-patients-with-heavily-pretreated-cll-or-sll-who-had-had-disease-progression-during-previous-treatment-with-a-covalent-btk-inhibitor
