米达美替尼GOMEKLI(mirdametinib)作用机制是什么
发布时间：2025-07-31 点击量： 次
米达美替尼（mirdametinib，研发代号PD-0325901，商品名GOMEKLI）是一种口服的高选择性MEK1/2抑制剂，属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路靶向药物。其通过精准阻断肿瘤细胞增殖的核心通路，在多种实体瘤（如低级别胶质瘤、神经纤维瘤病等）的治疗中展现出显著疗效。
MAPK通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是细胞增殖、分化和存活的核心信号转导通路。在肿瘤发生中，该通路常因基因突变（如BRAF V600E、NRAS突变）或上游信号异常激活而持续活化，驱动肿瘤细胞无限增殖。MEK1/2作为该通路的“枢纽酶”，负责将RAF激酶的磷酸化信号传递至下游ERK1/2，最终调控细胞周期蛋白（如Cyclin D1）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2）的表达。
ERK1/2的失活导致Cyclin D1表达下调，使肿瘤细胞停滞于G1期，无法进入DNA合成期（S期）。同时，p27（细胞周期抑制蛋白）表达上调，进一步强化细胞周期阻滞效应。持续的MAPK通路抑制会降低抗凋亡蛋白（如MCL-1、Bcl-2）的表达，同时激活促凋亡蛋白（如BIM、BAX），最终触发线粒体凋亡通路。ERK1/2通过调控血管内皮生长因子（VEGF）的表达影响肿瘤血管生成。米达美替尼可间接抑制VEGF分泌，减少肿瘤新生血管形成，切断营养供应。
在BRAF突变肿瘤中，单一BRAF抑制剂治疗常因MEK/ERK通路反馈激活而耐药。米达美替尼通过垂直阻断MAPK通路（BRAF→MEK→ERK），可延缓或逆转耐药发生。
参考链接：https://www.drugs.com/gomekli.html
