精准靶向：阿培利司在PI3K通路异常肿瘤治疗中的机制解析，临床实践指南更新
发布时间：2025-10-20 点击量： 次
肿瘤的发生和进展与多种信号通路异常密切相关，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生长、增殖和代谢的重要调控轴，在多种实体瘤中被广泛证实存在激活异常。PIK3CA基因突变是该通路最常见的异常之一，约占乳腺癌患者的30%–40%。针对该突变的精准抑制剂阿培利司（Alpelisib）由此应运而生。
阿培利司是首个获批用于PIK3CA突变型乳腺癌治疗的PI3Kα选择性抑制剂，其上市标志着精准分子分型指导下的乳腺癌靶向治疗进入新阶段。除乳腺癌外，阿培利司还被批准用于PIK3CA相关过度生长谱（PROS）等罕见疾病的治疗，进一步扩展了其临床应用前景。
一、PI3K通路在肿瘤发生发展中的关键作用
PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是一类脂质激酶家族，在细胞膜信号转导中起核心作用。其主要功能是催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），激活下游AKT及mTOR通路，从而调控细胞的生长、代谢、增殖和存活。
因此，针对PI3Kα亚型的精准抑制成为肿瘤治疗的理想策略。阿培利司正是通过选择性抑制p110α亚基活性，阻断PI3K通路，从而抑制肿瘤细胞生长与代谢活动。
二、阿培利司的作用机制
阿培利司主要通过阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用。PI3Kα由PIK3CA基因编码，是细胞生长、代谢和存活的重要调控因子。当PIK3CA发生突变时，通路被持续激活，导致细胞异常增殖和药物耐受。阿培利司可与PI3Kα活性位点结合，抑制其催化PIP2生成PIP3的过程，从而阻断AKT和mTOR的激活，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。同时，它能恢复激素受体阳性乳腺癌对内分泌治疗的敏感性，实现精准靶向控制。
三、临床研究进展
1.乳腺癌适应症（Piqray品牌）
阿培利司最早在HR阳性、HER2阴性且携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌中获得突破性进展。关键Ⅲ期SOLAR-1研究显示阿培利司联合氟维司群显著延长无进展生存期（PFS），中位PFS为11.0个月，对照组为5.7个月；总缓解率、临床获益率及疾病控制率均显著提升；疗效与PIK3CA突变状态密切相关，野生型患者获益有限。后续BYLieve研究进一步证实了在接受过CDK4/6抑制剂治疗后仍可从阿培利司联合氟维司群中获益，为真实世界治疗提供了依据。
PROS是一类由PIK3CA体细胞突变引起的发育异常疾病，包括克罗夫综合征、巨大肢症等。该突变导致组织局部生长过度、血管畸形及代谢紊乱。
阿培利司作为首个获批用于PROS治疗的靶向药物，在EPIK-P1研究中表现出显著疗效，患者病灶体积缩小、疼痛缓解、生活质量明显改善。该成果首次将PI3K抑制剂的应用拓展至非肿瘤领域。
在乳腺癌治疗方面，阿培利司（Piqray品牌）主要针对激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）且携带PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌患者。这类患者往往在长期内分泌治疗后出现耐药，而PI3K通路的持续激活是关键原因。阿培利司通过特异性抑制PI3Kα亚型，阻断AKT/mTOR信号通路，从根本上切断肿瘤细胞的生长与代谢驱动力，从而恢复对内分泌治疗的敏感性。当与氟维司群联合使用时，可显著延缓病情进展、缩小病灶并改善症状控制。许多临床经验表明，接受阿培利司治疗的患者在疾病稳定率和总体获益上表现良好，部分患者甚至在病情反复的阶段重新获得控制机会。对医师而言，其疗效稳定、作用机制清晰，已成为PIK3CA突变型乳腺癌的重要靶向方案。
在PIK3CA相关过度生长谱（PROS）领域，阿培利司（Vijoice品牌）的出现具有里程碑意义。PROS是一类由PIK3CA体细胞突变导致的发育性疾病，表现为局部组织过度生长、血管畸形和器官功能异常。过去对此类疾病缺乏有效系统治疗手段，主要依靠手术或对症支持。阿培利司的应用改变了这一局面，通过精准抑制异常活跃的PI3K通路，能够明显减缓病变组织的增生速度，改善血管畸形与疼痛，提升活动能力和生活质量。部分患者的影像学病灶体积缩小，皮肤和软组织症状得到控制，为这类罕见疾病带来了长期管理的新希望。
四、用法用量及给药建议
（1）Piqray（乳腺癌）
推荐剂量：300 mg/日（两片150 mg），每日一次，随餐口服。
治疗周期：直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
联合用药：与氟维司群联合使用，后者推荐500 mg肌注，于第1、15、29天及每月一次。
成人剂量：250 mg每日一次口服，直至病情进展或毒性不可接受。
儿童剂量：
初始剂量50 mg每日一次；
6岁以上患者可在24周后增至125 mg每日一次；
最大剂量不超过125 mg/日；
满18岁后可逐渐增至成人剂量250 mg。
建议患者每日固定时间服药并随餐服用，以提高药物吸收率并降低胃肠道刺激。
五、不良反应与管理策略
1.代谢方面——高血糖最常见
阿培利司抑制PI3Kα后会干扰胰岛素信号传导，导致葡萄糖摄取减少和胰岛素抵抗，从而引发高血糖。这是该药最常见的不良反应，表现为口渴、多尿、疲乏等症状。多数为轻中度，通过饮食控制或口服降糖药（如二甲双胍）即可改善。对糖尿病或糖耐量异常的患者，应在治疗前评估血糖，并在用药期间定期监测。
2.皮肤反应——皮疹和瘙痒
皮疹是另一常见副作用，多为轻至中度红斑、丘疹或瘙痒，常在用药数周内出现。部分患者可能因免疫反应或代谢产物积聚导致皮肤炎症。一般可通过抗组胺药、局部糖皮质激素及皮肤保湿治疗缓解，严重者可短暂停药并调整剂量。
包括腹泻、恶心、呕吐、口腔炎及食欲下降等。多数为可逆性轻度症状，可通过饮食调整或对症治疗（如使用止泻药）控制。若腹泻严重，应监测电解质平衡并及时补液。
4.其他常见反应
包括乏力、体重下降、味觉改变、肝酶轻度升高及贫血等。这些反应通常较轻微，不影响持续治疗。少数患者可能出现血清肌酐升高或肺部炎症，需临床密切观察。
六、药物相互作用
阿培利司通过CYP3A4代谢，应避免与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）或诱导剂（如利福平）同时使用，以免改变血药浓度。
同时，阿培利司可影响胰岛素及口服降糖药疗效，糖尿病患者需密切监测血糖并调整用药。
七、临床实践指南更新
最新的NCCN乳腺癌指南（2025年版）与ESMO（欧洲肿瘤学会）指南均明确推荐：
对于HR阳性、HER2阴性且PIK3CA突变的转移性乳腺癌患者，推荐阿培利司联合氟维司群治疗（I类证据）。PIK3CA突变检测应在治疗决策前完成，样本可来自组织或液体活检。
与免疫治疗及PARP抑制剂联合的探索亦显示出潜在协同效应。指南强调治疗期间需定期监测血糖、体重、皮肤反应及肝功能，建议建立多学科团队（MDT）管理体系，包括肿瘤科、内分泌科及皮肤科协作。Vijoice的获批填补了罕见遗传性过度生长疾病的治疗空白。指南建议在基因检测明确PIK3CA体细胞突变后，可作为系统治疗首选药物，同时关注儿童患者长期安全性与生长发育影响。
八、服用注意事项
1.治疗前应进行基因检测，确认患者是否存在PIK3CA突变，因为阿培利司的疗效主要依赖于该基因突变状态。对于乳腺癌患者，推荐在组织或血浆样本中检测PIK3CA突变，以明确靶向治疗适应性。
2.需密切监测血糖水平。阿培利司可抑制胰岛素信号传导，引发高血糖或加重原有糖尿病。治疗前应评估空腹血糖和糖化血红蛋白，用药后前几周应每周监测一次，之后每月复查。出现高血糖时可采用饮食控制或口服降糖药（如二甲双胍），必要时调整剂量或暂停用药。
阿培利司目前还没有在国内上市，国内患者暂时没有办法直接从国内购买。据了解，阿培利司在欧洲版的价格相对较高，每盒150mg56粒规格的原研药标价高达41000元。阿培利司老挝卢修斯版150mg*28片的最新售价不到两千元。
参考资料：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1813904
https://www.piqray-hcp.com/
