劳拉替尼（Lorlatinib）的说明书
发布时间：2023-05-25 点击量： 次
一、通用名称：劳拉替尼
商品名称：LORBRENA
全部名称：劳拉替尼，Lorlatinib ,洛拉替尼，LORBRENA，解码乐
二、适应症：
劳拉替尼适用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，其肿瘤经FDA批准的试验检测为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。
三、用法用量：
1、劳拉替尼的推荐剂量为每天一次口服100mg，随餐或不随餐服用，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。药物需要整片吞下，不要咀嚼、压碎或分裂药片，如果药片破碎、破裂或不完整，请勿服用。
2、劳拉替尼需要患者根据服药后产生的不良反应进行剂量调整，第一次剂量减少口服75毫克劳拉替尼，每日一次；第二次剂量减少口服劳拉替尼50mg，每天一次，无法耐受每日一次口服50mg的患者应永久停用劳拉替尼。
3、强CYP3A诱导剂：患者在开始使用劳拉替尼之前，建议停用强CYP3A诱导剂3个血浆半衰期。
4、中度CYP3A诱导剂：如果患者在使用中度CYP3A诱导剂，建议增加劳拉替尼剂量至125mg，每日一次。
5、强CYP3A抑制剂：如果患者在使用强CYP3A抑制剂，建议将劳拉替尼的起始剂量从每天一次口服100mg减少到每天一次口服75mg。对于因不良反应而将口服剂量减少至75mg/天的患者，以及开始使用强效CYP3A抑制剂的患者，将劳拉替尼剂量减少至50mg/天。如果停用CYP3A强抑制剂，将劳拉替尼剂量增加至开始使用强抑制剂前的剂量。
6、氟康唑：如果患者在使用氟康唑，建议将劳拉替尼的起始剂量从每天一次口服100mg减少到每天一次口服75mg。
7、严重肾功能损害：对于严重肾功能损害（肌酐清除率[CLcr] 15至<30mL/min）的患者建议将口服剂量从100mg减少至75mg，每日一次。
患者服用劳拉替尼产生的不良反应(≥20%)包括水肿、周围神经病变、体重增加、认知影响、疲劳、呼吸困难、关节痛、腹泻、情绪影响、咳嗽。在实验室中产生的异常(≥20%)包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血糖症、AST或ALT浓度升高、低白蛋白血症、贫血、血小板减少症、淋巴细胞减少症、脂肪酶或淀粉酶浓度升高、碱性磷酸酶浓度升高、低磷血症、高钾血症、低镁血症。
五、储存：
劳拉替尼的口服片剂有规格25mg、100mg，25mg颜色为褐色，100mg颜色为淡紫色，储存在20°C至25°C(68°F至77°F)下，远离过热和湿气，将此药物保存在容器中，密封好，放在儿童接触不到的地方。
六、禁忌：
由于潜在的严重肝毒性，服用强CYP3A诱导剂的患者禁用劳拉替尼。
七、作用机制：
劳拉替尼是一种激酶抑制剂，具有体外抗ALK和ROS1以及TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK的活性。Lorlatinib在体外显示了抗多种突变形式ALK酶的活性，包括在使用克唑替尼和其他ALK抑制剂进行疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变。
在皮下植入含有EML4融合体的肿瘤的小鼠中，该融合体具有ALK变体1或ALK突变，包括在ALK抑制剂治疗的疾病进展时在肿瘤中检测到的G1202R和I1171T突变，使用劳拉替尼可能会导致抗肿瘤活性。在颅内植入EML4-ALK驱动的肿瘤细胞系的小鼠中，劳拉替尼也显示了抗肿瘤活性和延长的生存期。劳拉替尼在体内模型中的整体抗肿瘤活性是剂量依赖性的，并与ALK磷酸化的抑制相关。
八、特殊人群：
1、避孕：劳拉替尼可能会导致激素避孕药无效，建议具有生殖潜力的女性患者在接受劳拉替尼治疗期间以及在最后一次给药后至少6个月内使用有效的非激素类避孕药，有生育能力的女性使用非激素避孕方法。有生殖潜力的女性伴侣的男性在接受劳拉替尼治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕措施。
2、孕妇：当给孕妇服用时，劳拉替尼可能会导致胚胎-胎儿损伤，女性在使用劳拉替尼治疗期间以及在最后一次给药后的7天内不要进行母乳喂养。
3、肝功能损害：对于轻度肝功能损害(总胆红素≤正常值[ULN]上限，AST > ULN，或总胆红素> 1至1.5倍ULN，任何AST)的患者，不建议调整剂量。
4、肾功能损害：对重度肾功能损害患者（CLcr为15至<30mL/min）使用劳拉替尼时，应减少剂量。
九、注意事项：
1、伴随使用强CYP3A诱导剂有严重肝毒性的风险：
有研究表明12名健康受试者中有10名出现了严重的肝毒性，这些受试者接受了单剂量的劳拉替尼和多剂量的利福平(一种强CYP3A诱导剂)，50%的受试者出现4级丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，33%出现3级ALT或AST升高，8%出现2级ALT或AST升高。服用强CYP3A诱导剂的患者禁用劳拉替尼，在开始使用该药物之前，停用强CYP3A诱导剂3个血浆半衰期。
2、中枢神经系统影响：
接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现广谱的中枢神经系统(CNS)效应。其中包括癫痫发作、精神病影响以及认知功能、情绪(包括自杀意念)、言语、精神状态和睡眠的变化。总体而言，在临床试验中，每天服用100mg劳拉替尼的476名患者中有52%出现中枢神经系统效应。
3、高脂血症：
接受劳拉替尼治疗的患者会出现血清胆固醇和甘油三酯升高。在每天服用100mg劳拉替尼的476名患者中，18%出现总胆固醇3级或4级升高，19%出现甘油三酯3级或4级升高。
4、房室传导阻滞：
接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现PR间期延长和房室传导阻滞，在476名接受每日一次100mg劳拉替尼治疗并进行基线心电图(ECG)检查的患者中，1.9%的患者出现房室传导阻滞，0.2%的患者出现3级房室传导阻滞并进行起搏器植入。对于植入起搏器的患者，暂停给药并减少剂量或恢复相同剂量，未安装起搏器的患者因复发而永久停药。
5、间质性肺病/肺炎：
与间质性肺病(ILD)/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应可与劳拉替尼一起出现。每日一次服用100m劳拉替尼的患者中有1.9%出现ILD/肺炎，包括0.6%的患者出现3级或4级ILD/肺炎，四名患者(0.8%)因ILD/肺炎停用劳拉替尼。
6、高血压：
接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现高血压，每日一次服用100mg劳拉替尼的患者中有13%发生高血压，包括6%患者的3级或4级高血压。高血压发病的中位时间为6.4个月(1天至2.8年)，2.3%的患者因高血压而暂时停用劳拉替尼。
7、高血糖症：
接受劳拉替尼治疗的患者可能会出现高血糖，接受100mg劳拉替尼治疗的患者中有9%出现高血糖，包括3.2%的患者出现3级或4级高血糖。高血糖症发作的中位时间为4.8个月(1天至2.9年)，0.8%的患者因高血糖症暂时停用劳拉替尼。
劳拉替尼目前只能通过医生开具的处方进行获得，已经在获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，已经在国内上市但未纳入医保，在中国香港出售的原研药价格在3万-6万人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），价格比较昂贵。在海外也有出售价格较为便宜的药物，由老挝药厂生产的仿制药价格在5000人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），国外的仿制药与原研药药物成分基本一致，具体价格及药物详情可以咨询海德康医学顾问。
