拉帕替尼耐药性的发展机制

发布时间：2024-12-17    点击量： 次

拉帕替尼，一种针对HER2和EGFR的双激酶抑制剂，对于HER2阳性的乳腺癌细胞，特别是那些对曲妥珠单抗已经产生耐药的细胞，显示出显著的抗肿瘤效果。与曲妥珠单抗不同，拉帕替尼在体外能够直接诱导HER2阳性乳腺癌细胞的凋亡。这一独特机制为治疗HER2阳性乳腺癌开辟了新的路径。
但遗憾的是，尽管拉帕替尼展现了对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌的治疗潜力，但仍有不少患者会出现对该药的获得性耐药，从而导致病情恶化。为此，科研人员开始深入挖掘拉帕替尼耐药背后的机制。初步的临床前研究显示，与凋亡途径相关的蛋白质变化与拉帕替尼的耐药性紧密相连，特别是凋亡抑制蛋白(IAP)家族、B细胞CLL/淋巴瘤2(BCL-2)家族以及TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体在其中起到了关键作用。
为了更详尽地探讨这一问题，研究团队对两种拉帕替尼耐药的细胞系模型（SKBR3-L和HCC1954-L）进行了研究。结果显示，在这两种耐药细胞系中，拉帕替尼失去了诱导细胞凋亡的能力。进一步的探究发现，BCL-2蛋白家族中的MCL-1和BAX的变异可能是导致拉帕替尼耐药的关键因素。