马西替坦（Macitentan）的合成过程

2013年10月18日，美国美国食品药品监督管理局今天批准了一种治疗成人肺动脉高压(PAH)的新药马西替坦(macitetentan)，这是一种慢性、进行性和衰弱性疾病，可导致死亡或需要肺移植。

马西替坦的安全性和有效性在一项长期临床试验中得到证实，该试验中742名参与者被随机分配服用马西替坦或安慰剂。平均治疗时间约为两年。在这项研究中，马西替坦在延缓疾病进展方面是有效的，这一发现包括运动能力下降，PAH症状恶化或需要额外的PAH药物治疗。

马西替坦合成方法主要有两种：

①N-丙胺基磺酰胺(2)在叔丁醇钾存在下制得N-丙胺磺酰胺钾(3)，在DMSO中与5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(4)发生胺化反应制得N-[5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(5)，5在钠氢作用下与乙二醇发生醇解反应制得N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(6)。6在钠氢作用下与5-溴-2-氯嘧啶(7)发生缩合反应生成1。此法合成路线简Chemicalbook洁，但工艺中多处采用危险试剂钠氢，放大生产中具有安全隐患，对反应条件要求也比较苛刻。

②胺解得到的中间体5与羟乙基叔丁醚(8)发生醇解制得N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-叔丁基氧基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(9)，9在四氯化钛条件下经过醚解脱除叔丁基得6，6与7缩合制得1。此法采用保护基的策略，利用保护的二醇参与反应提高反应选择性。但该路线需要保护和脱保护的步骤，且脱保护采用刺激性较大的四氯化钛，工艺路线长、经济性较差。