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发布时间：2022-07-09    点击量： 次

　　动脉阻塞

　　在第一期及第二期临床试验中，有至少35％接受Iclusig治疗的病人曾发生动脉阻塞，包括致命的心肌梗塞、中风、脑部大动脉血管狭窄、严重周边血管疾病。针对第二期临床试验中133位至少追踪48个月的病人，有33％（150/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生心脏血管（21％）、周边血管（12％）或脑血管（9％）动脉阻塞事件；某些病人出现超过一种以上的动 脉阻塞事件。

　　Iclusig可能在开始治疗的2周内，以低至每天15毫克的剂量，发生致命的和危及生命的 动脉阻塞。Iclusig也可能造成血管阻塞复发或多部位的血管阻塞。病人可能必须接受紧急血管重建手术（冠状、脑血管以及周边动脉）。

　　第二期临床试验中，第一次心血管、脑血管以及周边血管动脉阻塞事件发生的时间中位数分别为193天（范围：1- 1355）、526天（范围：5- 1339）以及478天（范围：3- 1344）。

　　有或没有心血管危险因子之病人，包括50岁或以下病人，曾发生上述事件。观察到发生 动脉阻塞事件的病人最常见的危险因子为高血压（62％;93/150）、高血脂（61％;91/150）以及心脏病病史（48％ ;72/150）。动脉阻塞不良事件之发生率会随年龄增加，有缺血、高血压、糖尿病或高血脂病史病人之发生频率亦较高（参见表）。

　　21％（94/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生心血管阻塞，包括致命的和危及生命的心肌梗塞和冠状动脉阻塞。病人亦曾同时发生或在心肌缺血事件后出现心脏衰竭。

　　9％（40/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生脑血管阻塞，包括致命的中风。Iclusig可能造成供应大脑的主要动脉血管（例如颈动脉、脊椎动脉、大脑中动脉）中的多个部份狭窄。12％（52/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生周边动脉阻塞，包括致命的肠系膜动脉阻塞和危及生命的周边动脉疾病。病人亦曾发生手指或末端坏死而需要截肢。有一些接受Iclusig治疗的病人曾发生与恶化的、不稳定的或顽固性高血压相关的肾动脉狭窄。

　　临床医生应考量是否Iclusig治疗的效益预期会超过治疗的风险。若怀疑病人发生动脉阻塞事件，应中断或停止Iclusig。应根据利益-风险考量，决定是否重新开始Iclusig治疗

　　静脉血栓栓塞

　　6％（25/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生静脉血栓栓塞，包括深部静脉栓塞（10例）、肺栓塞（7例）、表浅性血栓静脉炎（3例）以及视网膜静脉血栓合并视力丧失（2例）。

　　第二期临床试验中，Ph+ALL、BP-CML、AP-CML及CP-CML病人的静脉血栓栓塞发生率分别为9％（3/32）、10％（6/62）、4％（3/85）及5％（13/270）。发生严重静脉血栓栓塞的病人应考虑调整剂量或停止Iclusig治疗。

　　心脏衰竭

　　第二期临床试验中（48个月追踪期），6％（29/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生致死的或严重的心脏衰竭或左心室功能不全。9％（N=39）病人曾发生各种程度的心脏衰竭或左心室功能不全。最常通报的心脏衰竭事件是充血性心脏衰竭及射出分率（ejectionfraction）下降（各 14名病人；3％）。

　　监测病人是否出现心脏衰竭的征兆或症状，并视临床需要进行治疗，包括中断Iclusig。发生严重心脏衰竭的病人应考虑停止Iclusig治疗。

　　肝脏毒性

　　Iclusig可能造成肝脏毒性，包括肝脏衰竭以及死亡。一位接受Iclusig治疗的病人在开始Iclusig治疗后一星期内发生猛爆性肝衰竭而导致死亡。另外还发生了两例急性肝衰竭而致命的病例。致命的案例发生在BP-CML或Ph+ALL病人。严重（第3级或第4级）肝脏毒性 发生于所有疾病组。

　　在第二期临床试验的48个月追踪期内，11％（50/449）接受Iclusig治疗的病人出现第3级 或第4级肝脏毒性。最常见的肝脏毒性是AST、ALT、胆红素以及碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）值的升高。AST或ALT升高的发生率分别是54％ （所有程度）及8/。（第3级或 第4级）。5％病人在最近一次追踪时ALT或AST升高并未逆转。

　　观察到29/病人曾发生肝毒性事件。肝毒性事件发生的中位时间为3个月（范围：＜1个月〜47个月）。在开始治疗前应监测肝脏功能，然后至少每个月或视临床需要定期监测。视临 床需要中断、降低剂量或停止Iclusig治疗。29/病人曾发生肝毒性事件。肝毒性事件发生的中位时间为3个月（范围：＜1个月〜47个月）。在开始治疗前应监测肝脏功能，然后至少每个月或视临床需要定期监测。视临 床需要中断、降低剂量或停止Iclusig治疗。

　　高血压

　　第二期临床试验中（48个月追踪期），68％（306/449）病人曾发生需要紧急治疗的收缩压或舒张压升高。在此临床试验中，53例（12％）接受Iclusig治疗的病人出现需要紧急治疗的症状性高血压（严重不良反应），包括高血压危象。病人可能需要接受紧急临床处置来治疗高血压造成之意识混淆（confusion）、头痛、胸痛或呼吸急促。

　　基础期收缩压＜140mmHg及舒张压＜90mmhg的病人，80 140mm=““ bp=““＞90mmHg）而37/出现第二期高血压（Stage2hypertension）（定义为收缩压＞160mmHg或舒张压BP2100mmHg）。在基础期为第一期高血压的132位病人，67％（88/132）发展为第二期高血压。应监测与处理Iclusig治疗期间的血压升高，高血压应接受治疗使血压恢复正常。若无法透过药物控制高血压，应中断、降低剂量或停止Iclusig治疗。若发生明显恶化的、不稳定的或顽固性高血压，应中断治疗并考虑评估是否出现肾动脉狭窄。

　　胰脏炎

　　在第二期临床试验的48个月追踪期内，接受Iclusig治疗的病人有7％（31/449，其中6/ 为严重的或第3/4级）曾发生胰脏炎。出现需要紧急治疗的脂肪酶升高的发生率为42％（16/为第3级或以上）。

　　6％（26/449）病人因胰脏炎而导致治疗停止或中断。胰脏炎出现的时间中位数为14天（范围：3-1452天）。31例胰脏炎中有23例在剂量中断或降低剂量的两星期内解除。

　　在使用Iclusig治疗的前2个月须每2周检查一次血清脂肪酶，之后每个月或视临床需要 定期检查。有胰脏炎病史或酒精滥用病史的病人应考虑额外的血清脂肪酶监测。可能需要 中断治疗或降低剂量。若血清脂肪酶升高伴随腹部症状，应中断使用Iclusig，并评估是否出现胰脏炎。除非病人的症状已经完全解除以及脂肪酶恢复至＜1.5x ULN，否则不要考虑重新开始Iclusig治疗。

　　新诊断为慢性期CML的毒性增加

　　在一个前瞻性随机临床试验中，针对新诊断为慢性期（CP）CML病人所进行的第一线治疗，与单一疗法imatinib400mg每天一次相比，单一疗法Iclusig45mg每天一次发生严重不良反应的风险增加2倍。治疗期中位数少于6个月。本试验在2013年10月因安全事 故而终止。

　　Iclusig治疗组的动脉和静脉血栓和阻塞的发生率至少是imatinib治疗组的两倍。与接受imatinib治疗的病人相比，接受Iclusig治疗的病人出现骨髓抑制、胰脏炎、肝脏毒性、心脏衰竭、高血压、皮肤及皮下组织疾患的发生率较高。Iclusig不适用于且不推荐用于治疗新诊断为慢性期CML病人。

　　神经病变

　　接受Iclusig治疗的病人曾出现周边及颅神经病变。总体来说，第二期临床试验中（48个月追踪期），20％（90/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生任一程度的周边神经病变（2％为第3/4级）。通报最常见的周边神经病变是感觉异常（5％，23/449）、周边神经病变（4％，19/449）、感觉迟钝（3％，15/449）、味觉障碍（2％，10/449）、肌无力（2％，10/449）及感觉过敏（1％，5/449）。接受Iclusig治疗的病人有2％（10/449）曾出现颅神经病变（＜1％，3/449为 第3/4级）。

　　在发生神经病变的病人中，26％（23/90」在治疗的第一个月出现神经病变。监测病人是否出 现神经病变的症状，如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、灼烧感、神经性疼痛或虚 弱。假如怀疑出现神经病变，考虑中断Iclusig并进行评估。

　　眼部毒性

　　第二期临床试验中（48个月追踪期），接受Iclusig治疗的病人曾发生严重眼部毒性而导致失明或视力模糊。接受Iclusig治疗的病人有2％。发生视网膜毒性包括黄斑部水肿、视网膜静 脉阻塞和视网膜出血。14％的病人发生结膜刺激、角膜糜烂或磨损、干眼症、结膜炎、结 膜出血、充血和水肿或眼痛。6％的病人发生视觉模糊。其他的眼部毒性包括白内障、眼 目匡周围水肿、睑炎（blepharitis）、青光眼、眼睑水肿、眼睛充血、虹膜炎、虹膜睫状体炎及溃癌性角膜炎。在开始治疗时以及治疗期间定期地进行综合的眼科检查。

　　出血

　　第二期临床试验中（48个月追踪期），6％（28/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生严重出血事件包括死亡。28％（124/449）的病人曾发生出血。AP-CML、BP-CML以及Ph+ALL病人出现严重出血事件的发生率较高。最常通报之严重出血事件为胃肠道出血及硬膜下血肿，发生率为1％（分别为4/449及4/449）。大部分（但并非所有）出血事件发生于患有第4级血小板减少症 之病人。若出现严重或重度出血，需中断Iclusig并进行评估。

　　体液滞留

　　第二期临床试验中（48个月追踪期），接受Iclusig治疗的病人有4％（18/449）曾发生判断为严重的体液滞留事件。有一例脑水肿是致命的。超过2％的病人（需要紧急治疗）发生体液 滞留事件，严重的案例包括肋膜积水（7/449，2％）、心包膜积水（4/449，1％）以及周边水肿（2/449，＜1％）。

　　总计，31％的病人发生体液滞留。最常见的体液滞留事件是周边水肿（17％）、肋膜积水（8％）、心包膜积水（4％）以及周边肿胀（3％）。

　　监测病人是否出现体液滞留并视临床需要治疗病人。视临床需要，采取中断、降低剂量或停止Iclusig治疗。

　　心律不整

　　19％（86/449）接受Iclusig治疗的病人曾发生心律不整，其中7％（33/449）为第3级或以上。 所有心律不整案例中的3％（3/86）为心室性心律不整，其中有一例为第3级或以上。

　　接受Iclusig治疗的病人有1％（3/449）发生症状性心搏徐缓而导致植入心律调节器。

　　心房纤维颤动是最常见的心律不整，发生在7％（31/449）的病人，其中大约一半是第3级 或第4级。其他第3级或第4级心律不整事件包括晕厥（9例;2.0％）、心搏过速及心搏徐缓（2例各0.4％。）以及心电图QT延长、心房扑动、上心室心搏过速、心室心搏过速、心房心搏过速、完全地房室传导阻滞、心跳呼吸停止、意识丧失及窦房结功能不全（1例各0.2％）。有27个病人因这些事件而导致住院。

　　有心律缓慢（昏厥、眩晕）或心律加快（胸痛、心悸或眩晕）的征兆或症状的病人，应中断Iclusig并进行评估。

　　骨髄抑制

　　59％（266/449）的病人通报发生骨髓抑制的不良反应，而50％（226/449）接受Iclusig治疗的病人发生严重（第3级或第4级）骨髓抑制。在48个月追踪期，这些事件的发生率在AP-CML、BP-CML及Ph+ALL病人高于CP-CML病人。

　　在治疗初期观察到严重骨髓抑制（第3级或第4级），发生的时间中位数为1个月（范围：＜1 个月~40个月）。在治疗前3个月应每2周监测全血球数目，之后则每个月进行一次或视临 床状况需要进行，并依建议调整剂量

　　肿瘤溶解症候群（TumorLysisSyndrome）

　　两名接受Iclusig治疗的病人（＜1％）发生严重的肿瘤溶解症候群。一例发生在晚期的AP-CML病人而另一例发生在BP-CML病人。7％（31/449）病人发生高尿酸血症。由于晚期疾病（AP-CML、BP-CML或Ph+ALL）病人发生肿瘤溶解症候群的可能性，在开始Iclusig治疗之前，确保充足的水分和治疗高尿酸浓度。

　　可逆性后脑白质病变症候群（ReversiblePosteriorLeukoencephalopathySyndrome，RPLS）

　　接受Iclusig治疗的病人曾通报发生可逆性后脑白质病变症候群[RPLS，也称为可逆性后脑病变症候群（posteriorreversibleencephalopathysyndrome，PRES]的上市后案例。RPLS是一种神经系统疾患，可表现出如癫痫发作、头痛、警觉性降低、精神功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经学障碍的征兆和症状。通常出现高血压，并藉由脑核磁共振摄影（MRI）的支持性发现进行诊断。假如诊断出RPLS，应中断Iclusig治疗，而且只有在此事件完全解除以及持续治疗的效益大于RPLS的风险的情况下才可重新开始Iclusig治疗。

　　伤口愈合不良以及肠胃道穿孔

　　伤口愈合不良已出现在接受Iclusig治疗的病人。在常规手术（elective surgery）前中断Iclusig治疗至少1周。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用Iclusig。伤口愈合并发症解除后，重新开始Iclusig治疗的安全性尚未建立。

　　接受Iclusig治疗的病人有发生肠胃道穿孔或瘻管。肠胃道穿孔病人应 永久停药。

　　胚胎-胎儿毒性（Embryo-FetalToxicity）

　　根据作用机转及动物实验发现，怀孕妇女接受Iclusig治疗时可能会对胎儿造成伤害。动物生殖研究中，在胎儿的器官形成期对怀孕大鼠口服投与低于人类建议剂量的ponatmib发现会造成发育异常。告知怀孕妇女本品可能会对胎儿造成伤害。告知具生殖能力的女性，在以Iclusig治疗期间以及最后一个剂量后3周应采取有效的避孕法。

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