卡那单抗(Canakinumab)的治疗效果
发布时间：2023-08-21 点击量： 次
CAPS、TRAPS、HIDS/MKD和FMF是自身炎症性周期性发热综合征，斯蒂尔病是一种自身炎症性疾病。当身体产生过多的称为白细胞介素-1β的化学物质时，就会发生自身炎症。这种化学物质会导致炎症(肿胀)，患者可能会发烧、头痛、皮疹、关节或肌肉疼痛，或者异常疲劳或虚弱。卡那单抗是一种白细胞介素-1β阻断剂。它通过保持白细胞介素-1β正常工作来帮助预防炎症。目前该药物已被批准使用，它的治疗效果如何？
FDA对卡那单抗的批准是基于一项对9-74岁MWS表型cap患者的三部分研究。体重超过40公斤的受试者接受150毫克的卡那单抗，体重在15至40公斤的受试者接受2毫克/公斤。第一部分是一个为期8周的开放标签，单剂量期，所有受试者接受卡那单抗。达到完全临床缓解且第8周未复发的受试者被随机分配至第二部分，为期24周的随机、双盲、安慰剂对照停药期。完成第2部分或经历疾病突发的受试者进入第三部分，为期16周的开放性积极治疗阶段。主要终点是完全缓解，定义为医生对疾病活动性(PHY)和皮肤病(SKD)的评估评分为最低或更好，血清C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A (SAA)水平低于10 mg/L。在第1部分中，在开始治疗后一周，71%的受试者观察到完全临床缓解，在第8周，97%的受试者观察到完全临床缓解。在随机停药期，随机分配到安慰剂组的受试者中，共有81%的受试者出现突发事件，而随机分配到卡那单抗组的受试者中，没有(0%)出现突发事件。在第2部分结束时，所有15名接受卡那单抗治疗的受试者均无或仅有轻微的疾病活动和皮肤病。在大多数受试者中，炎症标志物CRP和SAA在治疗的8天内正常化。在整个研究过程中，持续接受卡那单抗治疗的受试者的平均CRP和SAA值保持正常。在第2部分中停用卡那单抗后，CRP和SAA值再次回到异常值，随后在第3部分中再次使用卡那单抗后恢复正常。
二、适应症2 -系统性幼年特发性关节炎：FDA批准卡那单抗用于SJIA是基于两项研究(SJIA研究1和SJIA研究2)。入选的受试者年龄在2岁至20岁以下，在入选前至少2个月被确诊患有SJIA病。允许受试者继续使用稳定剂量的甲氨蝶呤、皮质类固醇和/或NSAIDs，除了按照SJIA研究2的研究设计逐渐减少皮质类固醇剂量。
SJIA研究1：这项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量、为期4周的研究评估了84名受试者的卡那单抗短期疗效，这些受试者被随机接受单次皮下注射4 mg/kg卡那单抗或安慰剂。主要终点是卡那单抗相对于安慰剂的优势，即在适应的儿科美国风湿病学会(ACR)反应标准中实现至少30%改善的患者比例，该标准包括儿科ACR核心组(ACR30反应)和第15天无发热(前7天体温低于或等于38℃)。在第15天，卡那单抗组和安慰剂组的ACR30分别为84%和10%。在第29天，ACR30比率分别为81%和10%。在第15天复诊的患者中，卡那单抗组患者疼痛评分(0-100 mm视觉模拟评分)的平均变化为-50.0 mm，而安慰剂组为+4.5 mm。卡那单抗治疗的患者中疼痛评分的平均变化在第29天保持一致。所有接受卡那单抗治疗的患者在第3天都没有发烧，而接受安慰剂治疗的患者中有87%没有发烧。
SJIA研究2：这项随机、双盲、安慰剂对照、停药研究评估了卡那单抗的预防作用。6个核心儿科ACR反应变量中至少3个变量恶化大于或等于30%, 6个变量中不超过1个变量改善大于或等于30 %,或至少连续2天出现非感染引起的发热。这项研究包括两个主要部分。177名患者参加了该研究，在第一部分中每4周皮下注射4mg/kg卡那单抗，这些患者中的100人继续进入第二部分，每4周皮下注射4mg/kg 卡那单抗或安慰剂。在总共128名进入服用皮质类固醇的开放标签部分的患者中，92名尝试了皮质类固醇减量。92例尝试减量的患者中，57例(62%)成功减量皮质类固醇剂量，42例(46%)停用皮质类固醇。第二部分是一个随机停药设计，以证明卡那单抗比安慰剂的发作时间更长。当观察到37个事件时，随访停止，导致患者被随访不同的时间长度。在第二部分中，卡那单抗治疗组随时间推移出现突发事件的概率在统计学上低于安慰剂组。这相当于与安慰剂组相比，卡那单抗组患者的突发风险相对降低了64%。
三、适应症3、4和5 -肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)和家族性地中海热(FMF) ：
一项由三个独立的疾病队列(TRAPS、HIDS/MKD和FMF)组成的4部分研究(TRAPS、HIDS/MKD和FMF研究1)证明了卡那单抗治疗TRAPS、HIDS/MKD和FMF的有效性和安全性，该研究招募了185名年龄大于28天的患者。每个队列中的患者都进入了为期12周的筛选期(第1部分),在此期间对他们的疾病发作进行了评估。然后，年龄为2至76岁的患者在发病时随机进入为期16周的双盲、安慰剂对照治疗期(第2部分)，在此期间，他们每4周皮下注射150 mg 卡那单抗(体重小于或等于40 kg的患者为2 mg/kg)或安慰剂。本研究的第3部分和第4部分正在进行中。第2部分中接受卡那单抗治疗的随机患者，其疾病发作未缓解，或从第8天至第14天持续存在疾病活动(医生的总体评估[PGA]大于或等于2或C-反应蛋白[CRP]大于10 mg/L，且与基线相比未减少至少40%)，接受了150 mg的额外剂量(或体重小于或等于40 kg的患者为2 mg/kg)。接受卡那单抗治疗的患者，其疾病发作未缓解，或从第15天至第28天持续存在疾病活动(PGA大于或等于2或CRP大于10 mg/L，且与基线相比未减少至少70%)，还接受了150 mg的额外剂量(或体重小于或等于40 kg的患者为2 mg/kg)。在第29天或之后，在第2部分中使用卡那单抗治疗的PGA大于或等于2且CRP大于或等于30 mg/L的患者也增加了剂量。所有增加剂量的患者仍保持每4周300 mg的增加剂量(体重小于或等于40 kg的患者为4 mg/kg)。随机的16周治疗期(第2部分)的主要疗效终点是每个队列中完全缓解者的比例，完全缓解者定义为在第15天缓解其指标疾病发作并且在16周治疗期的剩余时间内没有经历新的疾病发作的患者。对于主要疗效终点，卡那单抗在TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者中的比例优于安慰剂，这些患者在第15天缓解了其指数疾病发作，并且在自指数发作缓解之时起的16周治疗期间没有新的发作。
四、适应症6 -活动性斯蒂尔病，包括成人型斯蒂尔病 ：
卡那单抗对成年AOSD患者的疗效基于药代动力学暴露和对卡那单抗在SJIA患者中的既定疗效的推断。卡那单抗的疗效也在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中进行了评估，该研究招募了36名诊断为AOSD的患者(22至70岁)。AOSD的疗效和安全性数据与SJIA患者的汇总分析结果基本一致。
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