2022年国际肝癌协会年会公布瑞戈非尼/瑞格菲尼（Regorafenib）最新研究结果，为其治疗肝癌（HCC）疗效再添有力证据！
发布时间：2023-03-09 点击量： 次
国际肝癌协会年会公布最新实验数据——REFINE (NCT03289273)
瑞戈非尼/瑞格菲尼（Regorafenib）于2017年度获得国家药品监督管理局批准在中国国内上市。作为首个在肝癌二线治疗中观察到总生存期(OS)显著获益的药物，开启了肝癌治疗的新征程。REFINE (NCT03289273)研究是首个国际多中心的瑞戈非尼/瑞格菲尼的III期研究，是继索拉非尼后近十年来肝癌治疗领域的重大突破，证实了瑞戈非尼/瑞格菲尼在肝癌二线治疗中的显著疗效和良好安全性。2022年度国际肝细胞癌协会(ILCA)年会公布了REFINE (NCT03289273)研究的最终分析结果，再次验证了瑞戈非尼/瑞格菲尼对晚期肝癌患者的有效性和安全性。在我国的临床应用中，对瑞戈非尼/瑞格菲尼的探索也是不断的。
先前美国食品药品监督管理局（FDA）获批的瑞戈非尼/瑞格菲尼疗效
2017年4月27日，美国美国食品药品监督管理局扩大了瑞戈非尼/瑞格菲尼(STIVARGA，Bayer health care pharma ceuticals Inc .)的适应症，以包括此前接受索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者的治疗。该批准基于一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验对573名患有Child-Pugh A和Barcelona Clinic肝癌B或C期HCC患者进行了研究，记录了索拉非尼治疗后的疾病进展。在每个28天周期的前21天，患者被随机分配接受每日一次口服瑞格拉非尼160 mg加最佳支持治疗(BSC)或匹配的安慰剂加BSC。治疗持续到疾病恶化或出现不可接受的毒性。该试验证明了总体存活率的显著提高(HR=0.63，95% CI: 0.50，0.79，p0.0001)>0.0001)，>
在随机、安慰剂对照试验中，对1142名患者进行了瑞戈非尼/瑞格菲尼的安全性评估。在20%或以上服用瑞戈非尼/瑞格菲尼的患者中观察到的最常见不良反应为疼痛、手足皮肤反应(HFSR)、乏力/疲劳、腹泻、食欲下降、高血压、感染、发音困难、胆红素升高、发热、粘膜炎、体重减轻、皮疹和恶心。
国际肝癌协会年会公布的疗效数据
方法：REFINE (NCT03289273)是一项前瞻性、观察性、多中心研究，于2017年9月至2022年1月在欧洲、北美、亚洲、中东和北非开展。本研究纳入了uHCC患者，根据当地卫生当局批准的标签，由治疗医师在纳入前决定是否使用瑞戈拉非尼进行治疗。瑞戈非尼/瑞格菲尼的批准标签剂量为160 mg，每日一次，连续3周(停止1周)，周期为4周。主要目标是安全性，包括治疗引发的不良事件(teae)的发生率以及由teae引起的剂量调整。次要终点包括OS、无进展生存期(PFS)和治疗持续时间。
观察：中位治疗时间为3.7个月(范围0-38.9)，中位观察时间为9.4个月(范围< 0.1-47.6)。
有效性：总人口中OS的中位值(13.2个月；见图)与先前一线索拉非尼治疗(13.9个月)后接受二线瑞戈非尼/瑞格菲尼治疗的患者的中位OS相似；见图)。亚洲患者的中位OS(15.0个月)长于世界其他地区患者(11.4个月；见图)。Child-Pugh分类A疾病患者的中位OS(15.5个月)长于Child-Pugh分类B疾病患者(6.3个月；见图)。基线时归类为ALBI 1级与ALBI 2级的患者中位OS较长见图)。之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中位OS为9.9个月(95% CI 7.5，15.0)。然而，接受过既往免疫检查点抑制剂治疗的大多数患者(81%)也在三线治疗组及以后的治疗组中接受了瑞戈非尼/瑞格菲尼治疗，原因是瑞戈非尼/瑞格菲尼标签的限制。
在822名接受二线瑞戈非尼/瑞格菲尼治疗的患者中，索拉非尼治疗前开始的中位OS为25.3个月(95% CI 24.0，27.5)，中位PFS为3.9个月(95% CI 3.6，4.1)，中位进展时间为总人口中4.1个月(95% CI 3.9，4.6)。在可评估抗肿瘤活性的997名患者中，客观应答率为14% (2%实现完全应答，12%实现部分应答)。
结论：与RESORCE试验相比，REFINE试验评估了更广泛的患者人群，包括ECOG PS ≥2、Child-Pugh分类B/C疾病、索拉非尼不耐受的患者以及之前接受过免疫治疗的患者，代表了实际的uHCC1患者。
总体人群中的中位OS(13.2个月)与一线索拉非尼治疗后接受二线瑞戈非尼/瑞格菲尼治疗的患者中位OS(13.9个月)相似，在基线肝功能良好的患者中，与瑞戈非尼/瑞格菲尼相关的OS获益最高。
在REFINE中证明的瑞戈非尼/瑞格菲尼的安全性特征与在RESORCE中证明的安全性特征一致。REFINE研究的最终结果证实了瑞戈非尼/瑞格菲尼在广泛的uHCC患者人群中的安全性和有效性，这与RESORCE试验的结果一致。
瑞戈非尼/瑞格菲尼在一线治疗失败后治疗疗效的中国证据
肝细胞癌(HCC)是第六大常见癌症，是全球第三大癌症相关死亡原因，也是中国第二大死亡原因。由于发病隐匿，早期症状不明显，大多数患者在中晚期被诊断。此外，早期HCC患者手术切除后复发率高，容易发生转移。然而，晚期肝癌患者预后较差，选择合适的治疗方法改善预后尤为重要。方法：对2019年8月至2022年5月在中国科学技术大学第一附属医院(中国合肥)接受瑞戈非尼/瑞格菲尼作为二线治疗的BCLC C期HCC患者进行了回顾性分析。纳入标准如下:(1)年龄≥18岁，根据美国肝病研究协会标准诊断为原发性HCC的患者；(2)接受一线靶向治疗≥20天，但由于疾病进展或不可耐受的副作用而经历治疗失败的患者；(3)BCLC C期HCC患者；(4)Child-Pugh分级为A级或B级的患者；(5)东部肿瘤协作组(ECOG)绩效状态(PS)得分为0–2；(6)接受至少一个周期的瑞戈非尼/瑞格菲尼治疗的患者；(7)根据实体瘤中的改进的反应评估标准(mRECIST)，具有至少一个可测量的病变的患者。
结果:在一线治疗失败后的BCLC C期HCC患者中，瑞格拉非尼加TACE组和瑞戈非尼/瑞格菲尼组之间的中位PFS无统计学显著差异(5.3比4.0个月，P=0.432)。瑞戈非尼/瑞格菲尼联合TACE组的中位OS显著长于瑞戈非尼/瑞格菲尼组(11.3比8.2个月，P=0.034)。两组患者的不良事件发生率分别为78.43%和75%。III-IV级严重不良事件的发生率分别为19.61%和13.46%。手足皮肤反应、疲劳、腹痛和高血压是瑞格拉非尼的常见副作用。在单变量和多变量Cox回归分析中，肿瘤数量被认为是PFS的独立预后因素，而东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态(ECOG-PS)评分、肿瘤大小、肿瘤数量和联合局部治疗是OS的独立预后因素。对于ECOG-PS评分为0-1，肿瘤大小< 5 cm，肿瘤数目≥ 3的患者，与单独使用瑞戈非尼/瑞格菲尼相比，瑞戈非尼/瑞格菲尼联合TACE治疗改善了OS。
结论:对于一线治疗失败的BCLC C期HCC患者，瑞戈非尼/瑞格菲尼是一种安全有效的序贯疗法，其联合TACE可获得更高的疗效。ECOG-PS评分、肿瘤大小、肿瘤数量和联合局部治疗被认为是影响接受瑞戈非尼/瑞格菲尼治疗的BCLC C期HCC患者的预后因素。
关于瑞戈非尼/瑞格菲尼的介绍及简要说明
适应症：瑞戈非尼/瑞格菲尼（Regorafenib）是一种激酶抑制剂，适用于以下患者的治疗:•既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗、抗VEGF治疗以及(如果为RAS野生型)抗EGFR治疗的转移性结直肠癌(CRC)。
•先前接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)。
•曾接受索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)。
用量用法：•建议剂量:160 mg口服，每个28天周期的前21天每日一次。
•低脂餐后服用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
常见副作用：最常见的不良反应(≥20%)为疼痛(包括胃肠和腹痛)、HFSR、乏力/疲劳、腹泻、食欲/食物摄入减少、高血压、感染、发音困难、高胆红素血症、发热、粘膜炎、体重减轻、皮疹和恶心。
注意事项：•肝毒性:监测肝功能检查。根据严重程度和持续时间停用，然后减少或停用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
•感染:在感染恶化或严重的患者中停用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
•出血:对于严重或危及生命的出血，永久停用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
•胃肠穿孔或瘘:停用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
•皮肤毒性:根据皮肤毒性的严重程度和持久性，停用，然后减少或停用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
•高血压:因严重或无法控制的高血压而暂时或永久停用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
•心脏缺血和梗死:对于新的或急性心脏缺血/梗死，停用瑞戈非尼/瑞格菲尼，仅在急性缺血事件消退后恢复。
•可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):停用瑞戈非尼/瑞格菲尼。
•伤口愈合受损的风险:择期手术前至少保留2周。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。在伤口愈合并发症消退后恢复瑞戈非尼/瑞格菲尼治疗的安全性尚未确定。
•胚胎-胎儿毒性:可对胎儿造成伤害。告知有胎儿潜在风险的妇女，并在治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效避孕方法。建议男性在最后一次给药后2个月内使用有效避孕方法。
瑞戈非尼/瑞格菲尼的上市及价格购买情况
瑞戈非尼/瑞格菲尼已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买，价格大约在2000元左右，规格为40mg*28，由于各地医保政策不同，价格差距也比较大，具体请咨询当地药房或者医保局。国外的瑞戈非尼/瑞格菲尼要比国内便宜很多，分为原研药和仿制药，国外原研药主要是土耳其原研药，价格在1800元左右，规格为40mg*84，是国内规格的三倍。仿制药主要是孟加拉仿制药、印度仿制药和老挝仿制药，孟加拉仿制药如碧康制药规格同国内，价格大约1200元左右，孟加拉耀品国际仿制药规格40mg*90价格大约3300元左右；印度仿制药和老挝仿制药价格和国内差距不大。无论是国内的瑞戈非尼/瑞格菲尼还是国外的原研药和仿制药药物成分都基本一致。
参考资料：1.2022年国际肝癌协会第16届年会：Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in routine clinical practice: Final analysis of the prospective, observational REFINE study.
2.FDA Approves Regorafenib for Liver Cancer.
3.Efficacy and Prognostic Factors of Regorafenib in the Treatment of BCLC Stage C Hepatocellular Carcinoma After Failure of the First-Line Therapy.School of Graduate, Bengbu Medical College, Bengbu, 233030, People’s Republic of China; Department of Interventional Radiology, The First Affiliated Hospital of USTC, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei, 230001, People’s Republic of China; Infection Hospital, The First Affiliated Hospital of USTC, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei, 230000, People’s Republic of China.
