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塞利尼索:首款治疗复发难治性多发性骨髓瘤的新型SINE化合物

发布时间:2024-02-01    点击量:

多发性骨髓瘤的进展伴随着复杂的细胞遗传学和表观遗传学改变,包括肿瘤抑制蛋白的突变或功能性失活以及癌蛋白的过度表达。对包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体在内的三大类药物难治性骨髓瘤患者预后极差。这类患者迫切需要能够绕过耐药机制的新型作用机制药物。塞利尼索是一种新型口服药物,具有创新的作用机制,为这类重度治疗患者提供了显著的治疗进展。此外,这种新机制可能为难治性疾病较少的患者提供额外的选择。

塞利尼索是一种选择性核输出抑制剂( SINE)化合物,通过NF-κB失活并与蛋白酶体抑制剂联合作用,协同诱导肿瘤细胞死亡。塞利尼索结合并抑制XPO1。XPO1是一种核输出蛋白,它含有一个核蛋白可以结合的口袋。当与这些蛋白和Ran结合时,通过鸟苷三磷酸(GTP)结合激活,XPO1蛋白-Ran-GTP复合物能够通过核孔离开细胞核。一旦在外面,GTP被水解,复合物解离。在癌细胞中抑制这一过程允许XPO1的靶标(其中许多是肿瘤抑制因子)在细胞核中聚集,并导致肿瘤抑制基因的转录增加。细胞周期进程的调节因子也受到影响。NFκB抑制剂也在细胞核中聚集,导致NFκB活性降低,而NFκB是已知的致癌因子。XPO1参与真核起始因子4E复合物的形成,并参与多种致癌基因的信使RNA的运输。这些蛋白质表达和基因转录的广泛变化最终导致癌细胞的细胞周期阻滞和细胞凋亡的促进。临床已证实塞利尼索的疗效以及安全性。
目前中国药监局批准塞利尼索上市,它是一种处方用药,需凭借医嘱使用。患者如有需求在医生的许可下从国内药房购买,价格需自行咨询。海外还售有老挝卢修斯仿制版,一盒售价大概在两千八左右。
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