匹米替比在体内发挥药效的机制是什么？
发布时间：2025-05-08 点击量： 次
匹米替比（Pimitespib）在体内发挥药效的核心机制是通过靶向抑制热休克蛋白90（HSP90），干扰癌细胞依赖的关键信号通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其生长。
HSP90作为分子伴侣蛋白，负责稳定多种与癌细胞增殖、存活相关的“客户蛋白”（如KIT、PDGFRA、HER2、EGFR等受体酪氨酸激酶）。匹米替比通过与HSP90的N端ATP结合位点结合，阻断其与ATP的相互作用，抑制HSP90的分子伴侣功能，导致客户蛋白无法正确折叠而失去活性。
致癌蛋白的降解导致肿瘤细胞内促生存信号通路（如PI3K/AKT、RAS/MAPK等）受阻，同时促凋亡蛋白（如BAX）表达上调，最终触发细胞凋亡程序。临床前研究显示，匹米替比对GIST细胞系（如GIST-T1）具有显著的抗增殖作用，并在动物模型中抑制肿瘤生长。
HSP90还参与调控血管内皮生长因子受体（VEGFR）等促血管生成因子的稳定性。匹米替比通过抑制HSP90，间接减少VEGFR等因子的表达，从而抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应，进一步抑制肿瘤生长。
在酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）耐药的GIST患者中，匹米替比仍能通过抑制HSP90降解替代信号通路的关键蛋白（如HER2、EGFR），重新激活对肿瘤细胞的杀伤作用，为耐药患者提供新的治疗选择。
参考链接：https://www.mt-pharma.co.jp/e/company/rd/pipe/
