匹米替比属于哪类药物，核心功效为何？
发布时间：2025-05-14 点击量： 次
匹米替比（Pimitespib，商品名Jeselhy）属于靶向热休克蛋白90（HSP90）的小分子抑制剂，是该领域首个获批用于实体瘤治疗的口服药物。其作用机制基于HSP90在肿瘤细胞中的核心功能：作为分子伴侣蛋白，HSP90通过稳定癌细胞关键信号蛋白（如KIT、PDGFRA、HER2、EGFR等）的高级结构，维持肿瘤增殖、存活和耐药性。
匹米替比通过选择性结合HSP90的N端ATP结合位点，阻断其分子伴侣功能，导致客户蛋白（如KIT、PDGFRA等）降解，进而抑制肿瘤生长信号通路。这一机制与传统酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）不同，后者仅针对特定突变靶点，而匹米替比通过降解多种客户蛋白，实现更广泛的抗肿瘤效应。
匹米替比的核心适应症为伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗失败后的晚期GIST。这类患者因KIT或PDGFRA基因二次突变（如KIT外显子17、18突变）导致传统药物耐药，无标准治疗方案。匹米替比通过降解突变型KIT蛋白，抑制肿瘤细胞增殖，III期临床试验（CHAPTER-GIST-301）显示，其可显著延长患者无进展生存期（PFS），中位PFS达6.3个月，而安慰剂组仅1.0个月，疾病进展风险降低70%。
临床研究显示，匹米替比治疗组患者的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）显著优于安慰剂组，尤其在疼痛控制、体能状态和情绪功能方面。长期随访数据显示，部分患者PFS延长超过12个月，且未观察到传统化疗的严重骨髓抑制或肝毒性，安全性良好。
匹米替比通过抑制HSP90功能，导致客户蛋白泛素化-蛋白酶体途径降解。在GIST中，KIT蛋白降解后，下游信号通路（如PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK）被阻断，肿瘤细胞增殖能力显著下降。此外，降解EGFR可抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤营养供应。
降解HSP90客户蛋白可降低肿瘤细胞表面PD-L1表达，增强免疫细胞（如T细胞）对肿瘤的识别能力。在联合免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的临床前研究中，匹米替比可显著提高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量，为未来联合治疗提供理论基础。
传统TKI耐药常因KIT外显子17突变导致药物结合口袋空间构象改变，而匹米替比通过降解KIT蛋白，绕过突变位点依赖，直接破坏肿瘤增殖核心机制。例如，在KIT外显子17 D816V突变GIST细胞系中，匹米替比可诱导细胞凋亡率达35%，而伊马替尼仅5%。
研究显示，HSP90客户蛋白（如KIT、HER2）在肿瘤组织中的表达水平与匹米替比疗效显著相关。未来可通过液体活检（ctDNA）动态监测KIT突变丰度，筛选优势人群，实现个体化治疗。
尽管匹米替比总体安全性良好，但需关注肝酶升高（ALT/AST升高发生率15%）和胃肠道反应（腹泻发生率20%）。长期治疗患者需定期监测肝功能和心电图，避免与强效CYP3A4抑制剂联用。
参考链接：https://www.mt-pharma.co.jp/e/company/rd/pipe/
