在以前接受过FGFR2融合或重排治疗的阳性肝内胆管细胞癌患者中，使用共价FGFR抑制剂Lytgobi带来了可测量的临床益处。来自FOENIX-CCA2研究的数据表明，接受Lytgobi的患者中有42%有反应。在难治性肝内胆管细胞癌患者中，使用Lytgobi导致了持久的反应和生存率，超过了化疗的历史数据。Lytgobi相关的不良事件很常见，与其他FGFR抑制剂相关的不良事件一致。10%的患者发生了严重事件，但由于治疗相关的不良事件而中断治疗的情况很少见，生活质量在整个治疗过程中得以维持。这项研究结果由美国加州帕洛阿尔托斯坦福癌症中心的Lipika Goyal博士及其同事于2023年1月19日发表在《新英格兰医学杂志》上。
作者在背景中写道，世界范围内肝内胆管细胞癌的发病率正在增加。手术是主要的治疗选择，但高达三分之二的患者有疾病复发。5年总生存率(OS)低于8%，在那些晚期患者中，中位OS约为1年。一线吉西他滨-顺铂失败后，FOLFOX方案被确立为二线治疗。然而，疗效适中，客观反应率为5%，中位OS为6.2个月。
多达14%的肝内胆管癌患者发生FGFR2融合或重排。据报道，35.5%和23.1%的患者对两种选择性FGF R1–3抑制剂培美他尼和infigratinib有反应。这些FGFR抑制剂是ATP竞争性的，它们的效力受到影响激酶结构域氨基酸残基的获得性抗性突变的限制。这些突变在空间上干扰药物结合，导致受体活性增加，或两者兼有。 Lytgobi是一种高选择性、不可逆的fgfr 1–4抑制剂。结合的不可逆性质及其独特的结合位点使得与培美替尼和infigratinib相比，Lytgobi对靶向耐药突变更不敏感。在临床前实验中，与其他FGFR抑制剂相比，Lytgobi对更广泛的FGFR2激酶结构域突变(包括看门人和分子制动残基的突变)显示出更强的活性。此外，用Lytgobi治疗出现的耐药克隆较少。来自一项I期研究和病例系列的临床数据为这些发现提供了支持，并显示了在既往使用FGFR抑制剂治疗后出现疾病进展的FGFR改变的胆管癌患者中使用Lytgobi的持续临床益处。
来自一项多国I/II期研究和一项日本I期研究的剂量递增部分的数据确定，II期研究的推荐剂量为每天一次口服20 mgLytgobi。在重度预处理的晚期FGFR改变肿瘤患者中，Lytgobi显示出抗肿瘤活性和一般低级别副作用。在该研究的多国I期剂量扩大部分中，25.4%携带FGFR2融合或重排的肝内胆管癌患者有反应。
在FOENIX-CCA2，多国，开放标签，单组，II期研究中，研究人员招募了不可切除或转移性FGFR2融合阳性或FGFR2重排阳性肝内胆管细胞癌患者，以及在一个或多个既往系统治疗(不包括FGFR抑制剂)后疾病进展的患者。患者接受口服Lytgobi，剂量为20 mg，每天一次，持续给药。主要终点是客观缓解(部分或完全缓解)，由独立中心审查评估。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期(PFS)、OS、安全性和患者报告的结果。还进行了相关研究以评估血浆样品的循环肿瘤DNA (ctDNA)谱用于检测FGFR2融合和重排的用途。
在2018年4月16日至2019年11月29日期间，共有103名患者入选并接受了Lytgobi。总共103名患者中的43名(42%；95%置信区间，32至52)有反应，反应的中位持续时间为9.7个月。患者亚组的反应是一致的，包括严重预处理疾病的患者、老年人和同时发生TP53突变的患者。在中位数为17.1个月的随访中，中位数PFS为9.0个月，OS为21.7个月。 常见的治疗相关3级不良事件为30%的患者出现高磷血症，7%的患者出现天冬氨酸转氨酶水平升高，6%的患者出现口腔炎，6%的患者出现疲劳。治疗相关的不良事件导致2%的患者永久停用Lytgobi，没有发生与治疗相关的死亡，生活质量在整个治疗过程中得以保持。