Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)的药代动力学
发布时间：2023-12-21 点击量： 次
Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)是一种无菌、白色至黄白色、不含防腐剂的单剂量瓶装冻干粉。每个小瓶输送100毫克fam-trastuzumab deruxtecan-nxki。这是一种抗体-药物缀合物(ADC ),由三种成分组成：1)人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体(mab ),通过3)基于四肽的可裂解接头与2)拓扑异构酶抑制剂共价连接。Deruxtecan由蛋白酶可裂解的马来酰亚胺四肽接头和拓扑异构酶抑制剂DXd组成，DXd是exatecan的衍生物。临床在癌症患者中评估了Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）的药代动力学。
一、转移性乳腺癌：在针对转移性乳腺癌患者的Enhertu推荐剂量下，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和DXd的几何平均值(变异系数[CV]%) Cmax分别为133 μg/mL (19%)和4.7 ng/mL (43%)，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和DXd的AUC分别为780μg/mL(27%)和29 ng/mL(42%)fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的累积在稳态时约为35%(第3周期)。
二、不可切除或转移性HER2突变型非小细胞肺癌：在HER2-突变型NSCLC患者的Enhertu推荐剂量下，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和DXd的几何平均值(CV%) Cmax、ss分别为141 μg/mL (21%)和7.2 ng/mL (44%)，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和DXd的AUCss分别为775μg/mL(33%)和40.9 μg/mL(44%)根据群体药代动力学分析，稳态时fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的累积约为31%。
三、局部晚期或转移性胃癌：在HER2阳性胃癌患者的Enhertu推荐剂量下，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和DXd的几何平均Cmax、ss分别为126 μg/mL (18%)和5.2 μg/mL (42%)，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和DXd的AUCss分别为743μg/mL(26%)和33 μg/mL(43%)，基于fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的累积在稳态时约为39%(第3周期)。
四、分配：根据群体药代动力学分析，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的中央室(Vc)分布的估计体积为2.68 L。对于人类，体外DXd血浆蛋白结合率约为97%，血血浆比约为0.6。
五、淘汰：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki在HER2阳性转移性乳腺癌、HER2突变NSCLC和HER2阳性胃癌患者中的中位消除半衰期(t1/2)约为5.4-5.7天。根据群体药代动力学分析，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki的估计全身清除率为0.41升/天。在HER2阳性转移性乳腺癌、HER2突变型NSCLC和HER2阳性胃癌患者中，DXd的中位表观消除半衰期(t1/2)约为5.4-6.1天。基于群体药代动力学分析，DXd的估计表观全身清除率为18.3 L/h。人源化HER2 IgG1单克隆抗体预计会通过与内源性IgG相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。在体外，DXd主要由CYP3A4代谢。
六、特定人群：年龄(20-96岁)未观察到fam-trastuzumab deruxtecan-nxki或DXd的药代动力学存在临床显著差异；种族(亚裔[n=906] vs非亚裔[n=763])，包括白人[n=619]，黑人或非裔美国人[n=36]，其他[n = 108]；性；体重(27.3-125.4公斤)；轻度(总胆红素≤ULN和任何AST >ULN或总胆红素> 1至1.5倍ULN和任何AST，n=575)肝损伤；基于群体药代动力学分析，轻度(肌酐清除率[CLcr] ≥60且< 90 mL/min，n=646)或中度(CLcr ≥30且< 60 mL/min，n=251)肾功能损害。尚不清楚fam-trastuzumab deruxtecan-nxki或DXd在中度至重度肝功能损害(总胆红素> 1.5 ULN，任何AST)或重度肾功能损害(CLcr <30 mL/min)患者中的药代动力学。
七、药物相互作用研究：
CYP3A抑制剂对DXd的影响：伊曲康唑(一种强效CYP3A抑制剂)与多剂量Enhertu联合给药，使fam -trastuzumab deruxtecan-nxki的AUC0-17h的稳定状态增加11%，DXd增加18%。这些变化的影响没有临床意义。
OATP抑制剂对DXd的影响：利托那韦 (OATP1B/CYP3A的双重抑制剂)与多剂量Enhertu联合使用，可使fam -trastuzumab deruxtecan-nxki在AUC0-17h内的稳定状态增加19%，DXd增加22%。这些变化的影响没有临床意义。
DXd对CYP酶的影响：DXd不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，也不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。
DXd对转运蛋白的影响：在临床相关浓度下(稳态Cmax约为0.2 μmol/L)，DXd抑制OAT1 (IC50值为12.7 μmol/L)、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1 (IC50值为14.4 μmol/L)、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP转运蛋白的潜力较低。
其他药物对DXd的影响：DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1和BCRP的底物。
据小编了解，香港原研版Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)规格100mg/瓶价格在一万六七人民币左右（受汇率等多种因素影响价格有所波动，具体需咨询药房）。另外该药物还没有仿制药，患者购药时请注意。更多药品资讯请咨询海得康医学顾问，海得康致力于帮助每一位患者获得优质的海外医疗资源。
