曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）的药代动力学

曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗，TAS-102）是由曲氟尿苷（FTD）和替匹嘧啶（TPI）按1:0.5摩尔比组成的一种口服复方制剂。

1.吸收

在与[14C]-三氟尿苷一起口服朗斯弗后，至少57%的所服用三氟尿苷被吸收，且仅有3%的剂量被排泄到粪便中。在与[14C]-盐酸替匹嘧啶一起口服服用朗斯弗之后，至少吸收了所服用的盐酸替匹嘧啶的27%，并且粪便中测量到的总放射性剂量的50%，表明盐酸替匹嘧啶存在中度胃肠道吸收。

在晚期实体肿瘤患者中接受单剂量朗斯弗(35 mg/m2)给药后，三氟尿苷和盐酸朗斯弗的平均血浆浓度峰值时间(tmax)分别约为2小时和3小时。

在多次服用朗斯弗(35mg/m2/剂量，每天两次，每周5天，休息2周，然后休息14天，每4周重复一次)的药代动力学(PK)分析中，多次服用朗斯弗(周期1第12天)后，从时间0到最后一次可测量浓度(AUC0-last)的浓度-时间曲线下的三氟尿苷面积约是单次服用(周期1第1天)后的3倍，最大浓度(Cmax)约是单次服用朗斯弗后的2倍。

2.食物的影响

当14例实体肿瘤患者在吃了标准化的高脂肪、高热量餐后接受35 mg/m2单剂量朗斯弗给药时，三氟尿苷在浓度-时间曲线(AUC)下的面积未发生变化，但与空腹状态相比，三氟尿苷Cmax、盐酸替匹嘧啶Cmax和AUC下降了约40%。在临床研究中，在完成早晚餐后1小时内给予Lonsurf。

3.分布

4三氟尿苷在人血浆中的蛋白结合率超过96%，且三氟尿苷主要与人血清白蛋白结合。盐酸替吡拉西的血浆蛋白结合率低于8%。在晚期实体肿瘤患者中接受单剂量朗斯弗 (35 mg/m2)给药后，三氟尿苷和盐酸替吡拉西的表观分布体积(Vd/F)分别为21 L和333 L。

5.生物转化

三氟尿苷主要通过TPase代谢被清除，形成一种无活性的代谢产物FTY。吸收的三氟尿苷被代谢，并以FTY和三氟尿苷葡萄苷酸异构体的形式排泄到尿液中。检测到其他次要代谢产物5-羧基尿嘧啶和5-羧基-2 '-脱氧尿苷，但血浆和尿液中的这些水平较低或为微量水平。

盐酸替吡拉西在人肝S9或冷冻保存的人肝细胞中不代谢。盐酸替吡拉西是主要成分，6-羟甲基尿嘧啶始终是人血浆、尿液和粪便中的主要代谢产物。

6.淘汰

按推荐剂量和方案进行多剂量龙瑟夫给药后，三氟尿苷在周期1第1天和周期1第12天的平均消除半衰期(t1/2)分别为1.4小时和2.1小时。第1周期第1天和第1周期第12天的盐酸替吡拉西平均t1/2值分别为2.1小时和2.4小时。

在晚期实体肿瘤患者中接受单剂量朗斯弗 (35 mg/m2)给药后，曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶的口服清除率(CL/F)分别为10.5 L/hr和109 L/hr。在与[14C]-三氟尿苷一起进行的Lonsurf单次口服给药后，放射性的总累积排泄量为给药剂量的60%。在24小时内，大部分回收的放射性被消除到尿液中(剂量的55%)，排泄到粪便和呼出空气中的放射性均小于3%。

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