戈沙妥珠单抗（Trodelvy）临床研究
发布时间：2023-02-22 点击量： 次
戈沙妥珠单抗是一种一流的Trop-2导向抗体-药物缀合物。Trop-2是一种在多种肿瘤类型中高度表达的细胞表面抗原，包括超过90%的乳腺癌和膀胱癌。它被有意设计成具有连接到拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SN-38的专有可水解接头，这种独特的组合为Trop-2表达细胞和微环境提供了有效的活性。目前该药物正在开发中，用于其他TNBC、HR+/HER2-和转移性UC人群的潜在研究用途，以及Trop-2高表达的一系列肿瘤类型。
在一项多中心、开放标签、随机研究中对529名不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效进行了评估，这些患者在至少两次乳腺癌化疗后复发(其中一种可能是新辅助或辅助治疗，如果进展发生在12个月内)。所有患者均在辅助、新辅助或晚期接受过紫杉烷治疗，除非在第一个紫杉烷周期期间或结束时存在紫杉烷禁忌或不耐受。已知或怀疑脑转移的患者入组前需要磁共振成像(MRI)来确定脑转移。在ASCENT研究中，脑转移患者被允许纳入预先定义的最多15%的患者。排除已知的吉尔伯特病或单纯骨疾病患者。患者随机(1:1)接受戈沙妥珠单抗10 mg/kg静脉输注，在21天的第1天和第8天(n=267)或医生选择的单药化疗(n=262)。研究者在随机选择以下方案之一前确定单药化疗:艾日布林(n=139)、卡培他滨(n=33)、吉西他滨(n=38)或长春瑞滨(n=52)。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果是基线时无脑转移患者的无进展生存期(PFS)，通过使用实体瘤反应评价标准(RECIST) v1.1标准进行的盲法、独立、集中评价进行评估。其他疗效指标包括全人群(所有脑转移患者)的PFS和总生存期(OS)。对先前接受治疗的稳定脑转移患者的PFS进行探索性分析，显示分层HR为0.65 (95% CI: 0.35，1.22)。戈沙妥珠单抗组的中位PFS为2.8个月(95% CI: 1.5，3.9)，单药化疗组的中位PFS为1.6个月(95% CI: 1.3，2.9)。在同一人群中进行的探索性OS分析显示分层风险比为0.87 (95%可信区间:0.47，1.63)。戈沙妥珠单抗组的中位OS为6.8个月(95% CI: 4.7，14.1)，单药化疗组的中位OS为7.4个月(95% CI: 4.7，11.1)。
另外在一项多中心、单臂研究中评估了戈沙妥珠单抗的疗效，该研究招募了108名转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者之前至少接受过两种转移性疾病的抗癌治疗。肿块为> 7cm的大体积疾病患者不符合研究条件。接受治疗的脑转移患者没有接受至少四周的大剂量类固醇(> 20 mg强的松或等效)。已知吉尔伯特病的患者被排除在外。患者在21天治疗周期的第1天和第8天接受戈沙妥珠单抗10 mg/kg静脉注射。患者接受戈沙妥珠单抗治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。肿瘤成像每8周进行一次，在最初的部分或完全缓解后4-6周进行验证性CT/MRI扫描，直到进展需要停止治疗。主要疗效结局指标采用RECIST 1.1评估总缓解率(ORR)和缓解时间。结果显示在单组2期研究中，戈沙妥珠单抗在108名成年TNBC患者中显示了33.3%的ORR(95% CI:24.6，43.1)和7.7个月的中位DoR(95% CI:4.9，10.8)。
二、局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌
在一项多中心、开放标签、随机研究中评估了戈沙妥珠单抗的疗效，主要包括在543名患有不可切除的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性(IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH –)乳腺癌的患者中进行，这些患者的疾病在以下任何情况下发生进展:CDK 4/6抑制剂、内分泌治疗和紫烷;患者在转移性环境中至少接受过两次化疗(如果12个月内复发，其中一次可能在新辅助或辅助环境中)。患者随机(1:1)接受戈沙妥珠单抗10 mg/kg静脉输注，在21天周期的第1天和第8天(n=272)或单药化疗(n=271)。研究者在随机选择以下方案之一前确定单药化疗:厄布林(n=130)、长春瑞滨(n=63)、吉西他滨(n=56)或卡培他滨(n=22)。随机分组根据以下因素进行分层:转移性疾病既往化疗方案(2 vs. 3-4)，内脏转移(是或否)，转移性患者至少6个月的内分泌治疗(是或否)。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果患者临床稳定，且研究者认为其临床获益，则戈沙妥珠单抗的使用可超过RECIST定义的疾病进展。主要疗效指标为PFS(根据RECIST v1.1的BICR确定)。其他疗效指标包括OS、BICR ORR和BICR DOR。结果显示，与单药化疗相比，戈沙妥珠单抗在PFS和OS方面有统计学上的显著改善。该药物还显著改善了其他次要终点指标，包括客观缓解率和恶化时间(TTD ),根据EORTC-QLQ-C30的全球健康状况/生活质量和疲劳量表进行评估。未观察到TTD在疼痛量表上有统计学显著差异。
三、局部晚期或转移性尿路上皮癌
戈沙妥珠单抗的疗效在TROPHY中进行了评估，这是一项单臂、多中心研究，纳入了112例局部晚期或mUC患者，他们之前接受过含铂化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗。患者在21天治疗周期的第1天和第8天静脉输注戈沙妥珠单抗10 mg/kg。在使用戈沙妥珠单抗之前，所有患者都接受了预防化疗引起的恶心、呕吐和输液反应的治疗。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结局指标为ORR和DOR，采用实体瘤疗效评价标准(RECIST) v1.1标准，通过独立回顾评估进行评估。结果显示，在112名可评估疗效的患者中，接受戈沙妥珠单抗治疗的患者中有27.7%对治疗有反应，其中5.4%有完全反应，22.3%有部分反应。中位缓解持续时间为7.2个月(95% CI: 4.7-8.6)。
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