戈沙妥珠单抗（Trodelvy）的作用机制
发布时间：2023-03-27 点击量： 次
戈沙妥珠单抗（Trodelvy）由SN-38(伊立替康的活性代谢物)组成，通过可水解的接头与靶向Trop-2的人源化RS7抗体偶联，Trop-2是一种糖蛋白，在许多上皮实体瘤中高水平表达。它已获得美国食品药品监督管理局的突破性治疗地位，用于治疗经预处理的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)。
戈沙妥珠单抗由通过CL2A接头部分与SN-38连接的抗Trop-2 IgG抗体(hRS7)组成。内化IgGκ抗体RS7–3g 11(RS7)是在小鼠中开发的，以纳摩尔亲和力结合Trop-2，后来人源化用于临床。这种抗体在与表达Trop-2的细胞结合后具有内在化的潜力。
先前已经开发了几种不同稳定性的可切割接头用于SN-38的缀合，释放速率从几小时到几天。该小组最终采用了CL2，这是一种具有中等血清稳定性的连接剂，其基础是临床前研究表明，SN-38的释放速率约为1天，可获得最佳疗效。通过去除其苯丙氨酸部分，简化了CL2接头的合成，从而产生了命名为CL2A的最终接头，对稳定性、抗原结合或免疫应答没有显著影响在试管内ADC的细胞毒性。为了增加水溶性，接头含有短的聚乙二醇部分。接头的中间稳定性被认为有助于ADC的有效性，因为它允许SN-38在肿瘤微环境中释放，以及在hRS7内化后在细胞内释放。游离药物的细胞外释放允许以独立于Trop-2表达的方式靶向邻近的肿瘤细胞。
CL2A接头连接到SN-38的内酯环上。然后SN-38与抗体上的8个链间硫醇位点特异性结合。当考虑到在制造过程中与接头分离的少量SN-38时，替换比率为每抗体7.6个药物。与以前开发的ADC相比，这一比例更高，在以前的ADC中，4:1或更低的比例更为典型。较高的取代率不会影响药代动力学，但可能有助于弥补SN-38与其他ADC中使用的超毒性药物相比更温和的活性。交联剂在20-羟基位置连接到SN-38上，从而保持SN-38处于其非葡糖醛酸化形式，具有闭合的内酯环，这是其活性状态。在低pH下，SN-38在碳酸苄酯位点从接头上被切割下来。基于戈沙妥珠单抗的药物-抗体比为7.6和分子量为150 KDa，100mg 戈沙妥珠单抗含有约2mg SN-38。
未结合的hRS7抗体显示了针对Trop-2过度表达的高级别卵巢癌细胞系的抗体依赖性细胞毒性，尽管未结合的抗体未显示出针对人源性肿瘤异种移植物的治疗活性。戈沙妥珠单抗在胃癌和胰腺癌细胞系中也显示出轻度的抗体依赖性细胞毒性活性，尽管与未缀合的hRS7抗体相比，该活性降低了约60%。参与早期信号事件的蛋白表达增加(p21WAF1/Cip1p53)和晚期凋亡事件(PARP裂解)在用ADC处理细胞系时观察到。当细胞暴露于未结合的抗体时，没有观察到这些效应。当综合考虑时，这些研究表明戈沙妥珠单抗的作用机制可能归因于SN-38活性和抗体依赖性细胞毒性，尽管目前还没有在活生物体内临床前数据或临床数据来证实后者。
体内研究已知伊立替康在小鼠肿瘤模型中是有效的，这可归因于这样的事实，即与人类不同，小鼠血浆含有羧酸酯酶，其容易将伊立替康转化为SN-38。对带有人类肿瘤异种移植物的小鼠的研究也支持戈沙妥珠单抗的抗肿瘤作用。Cardillo等人用戈沙妥珠单抗治疗五种不同的小鼠肿瘤模型，并观察到所有组中肿瘤大小的减小。在所有情况下，戈沙妥珠单抗比伊立替康更有效，除了当伊立替康以其最大耐受剂量给药时。在TNBC小鼠模型中，与用盐水、伊立替康或以相同剂量水平给予的对照抗CD20 ADC治疗的小鼠相比，用戈沙妥珠单抗治疗的携带MDA-MB-468异种移植物的小鼠显示出显著增加的肿瘤消退。在用伊立替康或对照ADC治疗后出现疾病进展的小鼠中，随后用戈沙妥珠单抗治疗这些动物导致肿瘤消退。这些研究表明，用戈沙妥珠单抗将SN-38靶向递送至肿瘤细胞为ADC提供了优于依立替康的治疗优势。
在一项旨在测试不同药物-抗体比率(DAR)的功效的研究中，用药物-抗体比率(DAR)为6.89、3.28或1.64的等剂量戈沙妥珠单抗治疗具有Trop-2+人胃异种移植物的小鼠。接受最高DAR治疗的患者中位生存期显著增加，因此支持在戈沙妥珠单抗的最终版本中使用更高的DAR。在患有胃癌或胰腺癌异种移植物的小鼠中，每隔一周、每周或每周两次的给药方案都显示出相似的功效。
2022年戈沙妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局上市许可申请受理并被纳入优先审评品种在国内上市。由于在国内上市不久，所以患者在国内药房购买比较困难，具体请咨询当地医院药房。如果国内药房购买不到戈沙妥珠单抗可以通过国外渠道进行购买，国外的戈沙妥珠单抗只有原研药，没有仿制药，原研药有欧洲版和美版原研药以及新加坡原研药，美版原研药价格高达36000左右，欧洲版原研药和新加坡版原研药比美版便宜一半多，价格大约15000元左右，二者药物成分一致。
