艾曲波帕治疗低风险骨髓增生异常综合征:恢复其在血小板减少症中的应用
发布时间：2023-08-07 点击量： 次
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种克隆性疾病，其特征是造血功能缺陷导致骨髓衰竭，在基因组不稳定的背景下导致外周血细胞减少，从而导致AML的发展。国际预后评分系统(IPSS)及其更新版本——修订的国际预后评分系统(IPSS-R)是一个重要的标准，通过该标准可以预测未治疗患者的生存率和AML发展风险。它根据血细胞减少的深度、原始细胞百分比和细胞遗传学异常来划分高风险(HR)和低风险(LR)状态。艾曲波帕(EPAG)是一种合成的口服血小板生成素(TPO)受体(骨髓增生性白血病病毒[MPL])激动剂，可刺激巨核细胞生成，在治疗免疫性血小板减少性紫癜方面非常有效。尽管知之甚少，但人们普遍认为艾曲波帕对MPL的作用不仅限于刺激血小板生成，还包括免疫调节作用。这从其成功恢复免疫驱动的重型再生障碍性贫血(SAA)患者的三系造血中得到证明，无论是在难治性情况下还是与免疫抑制疗法联合治疗-初始SAA。然而，对艾曲波帕免疫介导的SAA患者克隆进化加速的担忧仍然存在。
提高存活率和延缓进展为AML是治疗高危骨髓增生异常综合征的目标(HR MDS)。低风险骨髓增生异常综合征(LR MDS)的情况要复杂得多，这是一种临床病程更缓慢的疾病，其主要目标是控制有症状的血细胞减少，消除输血的需要，恢复生活质量。目前，选择仅限于输血支持、红细胞生成刺激剂(ESAs)、罗特西普和来那度胺(在一组5q-细胞遗传异常患者中)。血小板输注是严重血小板减少性MDS患者的唯一治疗方法。它们是有效的，在短期内可能会挽救生命；然而，频繁的反应和同种免疫的风险、有限的供应以及相关的成本使得这种方法不可持续。因此，对于这种患者群体的有效治疗策略的开发存在重要的未满足的需求。
EQOL-MDS试验的作者之前在一项较小患者队列的初步分析中报告了接受EPAG治疗的患者的血小板反应改善。在一项超过250名罗米司亭与安慰剂患者的研究中，观察到类似的血小板反应以及血小板输血需求和出血事件的减少。后一项试验因担心AML进展而提前终止，尽管长期随访显示罗米司亭和对照组之间没有差异。一项小型， 单药艾曲波帕在LR-MDS的30名患者的非随机II期前瞻性试验显示，接受艾曲波帕治疗的患者中不到一半出现血液学反应。血小板计数的改善与出血事件的减少相关。多个小型II期非随机研究和前瞻性真实队列研究报告了TPO模拟药物的效用，但缺乏长期安全性数据阻碍了其常规使用。
EQOL-MDS试验是LR型MDS治疗的重要研究。这项单盲、安慰剂对照、随机研究是先前同一组报道的研究的重要延伸，旨在研究艾曲波帕在LR MDS中使用的安全性和有效性，包括血小板反应持续时间。在这项中期分析中，在2011年至2021年的10年期间招募了169名患者，IPSS为低、低和中1的患者被随机分配接受50mg每日一次的EPAG或安慰剂，比例为2:1。根据需要，将EPAG滴定至最大300 mg，每日一次，持续10周以达到血小板反应。所有患者纳入时血小板均<30 ×103/mm3，其中30%为血小板输注依赖，反映血小板<10 ×103/mm3的严重组。此外，有一部分患者在基线时使用类固醇(16%)和/或ESAs(16%)。
艾曲波帕的中位剂量为50 mg (IQR, 50-150 mg)， 54%的患者不依赖血小板输注，42%的患者有血小板反应(包括完全反应，血小板>100 × 103/mm3，占三分之二)。这些反应在75%的患者中是持久的。艾曲波帕的反应与基线血红蛋白相关，但与IPSS或与ESA同时治疗无关。EPAG还诱导一部分患者(分别为27%和18%)红细胞和中性粒细胞改善，包括30%的红细胞输血不依赖，这与血小板反应无关。据我们所知，这是第一个使用艾曲波帕治疗与LR MDS相关的血小板减少症的安慰剂对照试验，研究人员坚持这项随机研究，在10年内筛选了325名患者。
可以预见的是，艾曲波帕治疗的患者出现严重(3/4级)不良反应导致停药的比例更高，但在AML转化/MDS进展方面，两组之间没有明显差异(两组均为17%)。在先前使用罗米司亭的研究中，艾曲波帕没有引起外周细胞的短暂性增加。由于人数少，无法确定出血事件的统计学显著差异。本研究未报道艾曲波帕相关的血栓形成风险增加或骨髓纤维化加速。
较小剂量(50mg每日一次)诱导血小板反应的能力，并在中位2.1周(1-6周)达到这一目标，表明LR MDS患者可能存在潜在的自身免疫失调。艾曲波帕的剂量增加到300毫克，尽管只有7名患者需要150毫克以上的剂量才能达到反应。由于EPAG组中出现了更多3/4级不良事件，因此需要更高剂量与毒性相平衡。在较短的时间内用50毫克达到反应的能力也将减轻和减轻经济负担。
预测血小板反应和向HR MDS/AML转化的能力对于确定未来的研究和TPO模拟物的实际数据至关重要。使用临床参数预测EPAG反应的模型，类似于罗米司亭预测模型(基线TPO水平和血小板输注)，对于ESA反应性可能有用。
安全性方面的担忧，有些是没有根据的和短暂的，特别是在AML进展方面，限制了将TPO模拟物作为辅助治疗来改善LR MDS患者的血小板计数和预防出血。与在HR MDS/AML中使用低甲基化药物和化疗相比，在LR MDS中使用EPAG治疗严重血小板减少症得到了这项进行良好的安慰剂对照研究的报告数据的支持。
这项研究仍有许多未解决的问题和未来工作的潜力。是否有预测反应的因素可以帮助更好地选择提供EPAG的患者？其他TPO模拟物可以与EPAG互换使用吗？会有长期的安全问题吗?是否有基因组因素对反应有贡献，或者延长治疗是否会加速克隆进化？这种反应是由于刺激血小板生成还是免疫调节或两者兼而有之?最后，值得注意的是，这项研究的数据来自三个欧洲国家，可能无法推断所有种族。
总之，研究试图最终回答EPAG在低风险MDS中使用的安全性问题，对该领域做出了重要贡献。虽然对总体生存期和无进展生存期没有结论性的评论，但对于单个患者来说，血小板输注和临床显著出血的缓解机会对患者和医生都有吸引力。
据了解，海外药房售有的土耳其版艾曲波帕原研药规格25 mg*14价格在1600人民币左右。此外，海外还售有由孟加拉珠峰制药生产的艾曲波帕仿制药，规格25 mg*28片价格在700人民币左右。更多信息请咨询海得康医学顾问，海得康致力于帮助每一位患者获得优质的海外医疗资源。
