奥贝胆酸（Obeticholic acid）治疗原发性胆管炎效果
发布时间：2023-03-27 点击量： 次
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性疾病，其特征是胆汁酸在肝脏中积聚，有可能发展为肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌，甚至死亡。PBC发展中存在的性别差异已被广泛报道。事实上，女性比男性更容易患PBC病。在全球人口中，观察到每100，000人中有14.6个病例，男女比例为9:1，每年每100，000人中诊断出1.76个新病例。由于更仔细的常规检测和/或对环境因素变化的不完全了解，PBC的定义和结果在过去30年中被重新考虑，从一种以门静脉高血压症状为特征的严重症状性疾病到一种具有长期自然病史的较轻疾病。因此，许多患者是无症状的，并且大多数新的诊断(高达60%)是在出于不相关目的进行的检查中发现肝功能的血清生化标记物增加后做出的。这种自身免疫性胆汁淤积性疾病的特点是血浆碱性磷酸酶(ALP)水平升高，超过90%的患者存在高滴度的抗线粒体抗体(AMAs)以及PBC特异性抗核抗体(ANA)。目前的EASL指南建议，当ALP值升高且AMAs滴度> 1:40时，可在存在胆汁淤积且无其他系统性疾病的成年患者中确定PBC的诊断。
因此，对UDCA无应答者进行二线治疗的建议为克服观察到的药物疗效限制提供了理论基础。迄今为止，奥贝胆酸（Obeticholic acid）是推荐用于无应答PBC患者的唯一二线治疗，这些患者对UDCA疗法不耐受或12个月的治疗没有产生疗效。临床试验证明，包括III期POISE研究，在单一疗法中，奥贝胆酸可有效改善PBC患者的血清和组织学终点。
在一项II期研究中对奥卡进行了单药治疗评估，该研究招募了PBC患者，旨在评估其在缺乏UDCA治疗的情况下的益处。随机化后，患者接受为期3个月的安慰剂(23名患者)或两剂奥贝胆酸(20名患者10 mg，16名患者50 mg)治疗，并随访6年的开放性延长期。ALP降低，以与基线的百分比差异来衡量，被评估为该研究的主要终点。与安慰剂相比，两种剂量的治疗诱导了显著的ALP降低。因此，奥贝胆酸治疗患者的其他血浆参数降低，如结合胆红素、GGT、AST和免疫球蛋白。在这项研究中，奥贝胆酸治疗后报告的最常见的副作用是瘙痒，10 mg治疗组患者中有15%和50 mg治疗组患者中有38%出现过瘙痒。
奥贝胆酸的第一个批准是在招募了216名患者的III期试验结果之后获得的，并证明了约59%的UDCA无反应者受益于奥贝胆酸和UDCA联合治疗一年。这些患者达到临床终点，设定为ALP水平低于正常范围上限的1.67倍，与基线相比降低至少15%)。此后，该研究经历了一个开放的扩展阶段，其中193名入选患者被转到奥贝胆酸治疗。随后3年的中期分析结果显示，奥贝胆酸疗法耐受性良好，并可证明其长期疗效。此外，事后分析显示，奥贝胆酸导致胆红素显著降低(包括总胆红素和直接胆红素),这在直接胆红素基线值较高的患者中尤为明显。因此，该分析证实了奥贝胆酸疗法对高危患者的有益作用。此外，在基线和用奥贝胆酸治疗3年后，对亚组患者的肝活检进行组织学分析(n= 17)揭示了一组组织学疾病特征的改善或稳定，例如小管损伤、纤维化和胶原形态测定。尽管评估的肝活检数量有限，但该分析进一步证明了奥贝胆酸对UDCA无应答者有效。最常报告的与奥贝胆酸治疗相关的不良反应是瘙痒和疲劳，分别有77%和33%的患者出现这种情况。至于瘙痒，只有8%接受奥贝胆酸治疗的患者在开放延长期中断治疗，一般来说，患者报告有轻度至中度瘙痒，而那些经历严重瘙痒的患者在临床咨询后接受了特定药物治疗。总的来说，这项临床试验的结果表明，3年的奥贝胆酸治疗有效改善或稳定了大多数UDCA反应不充分的患者的PBC的多种组织学特征，并支持FDA在2016年批准奥贝胆酸。
奥贝胆酸目前国内并没有上市，因此患者无法在国内进行购买，只能通过国外购买渠道购买奥贝胆酸。奥贝胆酸国外原研药比较高昂，价格比较便宜的主要是国外仿制药，仿制药主要是印度、孟加拉、老挝的仿制药，印度仿制药大约1000元左右，规格10mg*100粒；老挝和孟加拉仿制药规格5mg*30粒价格在700~1300元左右，要比印度仿制药贵很多，且三者药物成分基本一致。
