如何预防奥拉帕尼耐药？
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
如何预防奥拉帕尼耐药？人肿瘤异质性通过增加抗性细胞亚群的可能性来促进治疗失败。 PARP-1抑制剂奥拉帕尼被批准用于BRCA突变的卵巢癌，但BRCA2-逆转突变导致功能性同源重组修复（HRR）和奥拉帕尼抗性。
为了克服这种抗性并将PARP1抑制的使用扩展到具有功能性HRR的癌症，我们开发了一种反义策略以使大多数肿瘤细胞在BRCA2缺陷的群体中。我们预测该策略将使HRR熟练的肿瘤细胞对olaparib敏感，并防止在HRR熟练程度不同的肿瘤细胞群中出现抗性。我们报道BRCA2下调使多种人肿瘤细胞系（但非癌症人肾细胞）对奥拉帕尼敏感，并与奥拉帕尼联合，增加人肿瘤细胞中的非整倍性和染色体易位。在混合的HRR-熟练和HRR-缺陷的细胞群中，olaparib单一疗法允许HRR-熟练细胞的生长对随后的奥拉帕尼治疗具有抗性。联合BRCA2抑制和奥拉帕尼治疗阻止了HRR-熟练细胞的选择并抑制了整个群体的增殖。
与单独的治疗相比，用BRCA2 siRNA和奥拉帕尼治疗比小鼠中的卵巢异种移植物生长更有效。体内使用BRCA2反义寡核苷酸可能是扩大奥拉帕尼临床应用和预防耐药性的可行选择。
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