奥拉帕尼耐药性的相关介绍
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
奥拉帕尼耐药性的相关介绍，肿瘤异质性是大多数人类癌症的特征，并且增加了在治疗开始时预先存在少量抗性细胞的可能性。这种现象已经在体外实验模型中描述，并且已经使用来自临床研究的数据在计算机模拟。乳腺癌标本的单核基因组测序表明肿瘤中没有两个癌细胞完全相同，这突出了对有效和长期癌症治疗的挑战。
抗癌疗法对多克隆和多样化的肿瘤生态系统施加了强大的选择压力。它促进具有最高适应性的细胞的存活并破坏不太适合，更易感的细胞，导致最终的治疗失败：与经典的达尔文进化理论一致的现象[4]。因此，有必要设计能够避免达尔文阳性选择的治疗方案。此类治疗不会选择异质肿瘤细胞群中的适合度和治疗抗性，但会选择降低的适应性和对治疗的易感性。
PARP1是参与多种细胞过程的酶，包括DNA修复和复制。 PARP1促进DNA维持的确切机制尚不完全清楚，但PARP1介导正常DNA复制必需的单链断裂（SSB）DNA修复[5]。最初认为如果SSB未解决（由于PARP1抑制），它们可能导致复制叉塌陷，导致双链断裂（DSB）必须通过HRR修复或容易出错的非同源末端连接（NHEJ）[ 6]。但是，这可能不是一个完整的解释[7]。 PARP1还通过阻止MRE11介导的DNA降解直接参与维持停滞的复制叉。当复制叉由于碱基损伤或阻碍DNA聚合酶进展的其他障碍而停滞时，MRE11充当内切核酸酶，降解DNA，导致叉崩溃和复制失败。 PARP-1可以防止这种情况并保持复制叉的完整性，从而为修复DNA损伤提供必要的时间[8]。
鉴于PARP1在DNA修复和复制中的作用，PARP1抑制剂olaparib在具有HRR缺陷的细胞中合成和选择性致死，但不影响HRR熟练细胞[9-11]。这种合成致死关系的确切原因仍在探索中[7]，但有人提出，没有功能性HRR的细胞无法修复由PARP-1抑制引起的DSB（通过未解决的SSB），导致致死的后果DNA损伤。这种保留非癌症，HRR熟练细胞的能力是围绕PARP1抑制的大部分热情的基础，并催生了生物技术行业为识别，测试和推广抑制PARP1的药物群体做出的巨大努力[12]。经过几项混合结果的临床试验和FDA对加速药物状态的拒绝，olaparib被FDA批准用于已经验证的BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者[13]。另一种PARP1抑制剂（veliparib）目前正在进行III期临床试验，作为BRCA突变阳性乳腺癌化疗联合的一线治疗[14]。
使PARP1抑制在肿瘤学中具有吸引力的相同特征和环境（选择性杀死具有HRR缺陷的肿瘤细胞）也是最终导致有效性丧失的部分。 PARP1抑制剂的适用性和有用性仅限于治疗主要或完全由HRR缺陷细胞组成的肿瘤：这仅包括所有肿瘤的一部分[15,16]。此外，在含有HRR-熟练细胞的异质肿瘤群体中选择性杀死HRR缺陷细胞可以快速导致HRR-熟练的，抗性克隆和治疗失败的生长。
在体外实验和临床研究中已经鉴定出至少五种独立的PARP1抑制剂抗性机制，包括降低药物外排泵的剂量，降低细胞内的药物浓度，以及53BP1突变，重新激活BRCA1缺陷细胞中的HRR途径功能[17-19] 。然而，最引人注意的抗性机制是报道了olaparib治疗后BRCA2突变肿瘤向功能性BRCA2的逆转[20]。其含义是双重的：1）BRCA2突变状态（并且通过延伸HRR-熟练）是异质的，甚至在主要由BRCA2突变细胞组成的肿瘤群体中也是如此; 2）在PARP1抑制剂治疗期间HRR熟练度的选择压力非常大，具有功能性HRR的肿瘤细胞具有明显的生存优势并且最终将超过HRR缺陷群体。
PARP1抑制剂耐药性的出现表明需要一种新的组合方法来应用于临床。鉴于PARP1和HRR状态之间的独特关系，单独的PARP1抑制将不可避免地选择对HRR熟练的肿瘤细胞群中的亚克隆。因此，我们假设基于HRR功能的抗性可以通过PARP1和BRCA2的联合治疗靶向来预防或甚至消除。
将PARP1抑制与BRCA2抑制相结合可能是通过我们称为“对弱的相互正选择”的机制来预防抗性的途径。在异质性肿瘤群体中，BRCA2抑制将选择具有HRR缺陷的细胞，而伴随的olaparib治疗将消除这些细胞。倒数也是如此：奥拉帕尼治疗将选择HRR-熟练细胞，然后这些细胞将对BRCA2抑制敏感。我们建议这样的策略将防止抗性病变的生长并延长肿瘤对治疗反应的时间。
在本研究中，我们显示使用靶向BRCA2的反义寡核苷酸（ASO）对BRCA2的治疗抑制是预防对奥拉帕尼耐药的有希望的途径。 BRCA2 ASO治疗使肺，卵巢和乳腺肿瘤细胞系对PARP1抑制敏感。重要的是，BRCA2 ASO治疗并未增加非癌性HK-2肾细胞对PARP1抑制的易感性。此外，在具有不同HRR熟练程度的肿瘤细胞群中联合使用BRCA2 ASO和奥拉帕尼治疗可防止抗性克隆的生长。
此外，我们发现体内BRCA2和PARP1的联合抑制延迟了卵巢癌肿瘤的生长。这项工作提供了结合BRCA2 ASO和奥拉帕尼治疗的基本原理，并扩展了奥拉帕尼临床应用，迄今为止主要用于BRCA1或2突变卵巢癌。
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