PARP对奥拉帕尼的抑制作用
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
PARP对奥拉帕尼的抑制作用，我们的实验室确立了聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）在哮喘中的作用。为了提高我们研究的临床意义，必须证明PARP实际上已经在人类哮喘中被激活，以检查PARP抑制剂是否被批准用于人体试验。
例如奥拉帕尼阻止已经建立的慢性哮喘特征响应屋尘螨（ HDM），一种真正的人类过敏原，在小鼠中检查该药物是否调节分化型4（CD4 +）T细胞功能的人类簇。为了进行该研究，使用人肺标本和外周血单核细胞（PBMC）和基于HDM的小鼠哮喘模型。我们的研究结果表明，PARP在哮喘患者的PBMCs和肺组织中被激活。奥拉帕尼或基因敲除对PARP的抑制阻断了长期接触HDM的小鼠中确定的哮喘样特征，包括气道嗜酸性粒细胞增多和高反应性。这些作用与T辅助细胞2（Th2）细胞因子产生显著减少有关，而对干扰素（IFN）-γ或白细胞介素（IL）-10没有显着影响。
PARP抑制阻止了HDM诱导的处理小鼠脾脏中总细胞数，体重和CD4 + T细胞群的增加，而它增加了T-调节细胞群。在CD3 / CD28刺激的人CD4 + T细胞中，奥拉帕尼处理可能通过调节GATA结合蛋白-3（gata-3）/ IL-4表达同时适度影响T细胞增殖来减少Th2细胞因子的产生。 PARP抑制不一致地增加暴露于HDM的小鼠和CD3 / CD28刺激的CD4 + T细胞中的IL-17，而不伴随可能受IL-17影响的因子的增加。
在本研究中，我们首次提供证据表明PARP-1在人类哮喘中被激活，并且其抑制作用可有效阻断小鼠已建立的哮喘。
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