奥拉帕尼在子宫内膜癌细胞中的抗肿瘤活性
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
奥拉帕尼在子宫内膜癌细胞中的抗肿瘤活性，PTEN失活是子宫内膜癌中最常见的遗传畸变。PTEN的磷酸酶独立作用之一与细胞核中的同源重组（HR）相关。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）在修复DNA单链断裂中起关键作用，PARP抑制剂在HR缺陷的癌细胞中诱导合成致死性。
我们检测了PARP抑制剂奥拉帕尼的抗肿瘤活性，以及它在子宫内膜癌细胞系中PTEN的敏感性和状态之间的相关性。
使用克隆形成试验评估对奥拉帕利的反应，其中SF50值（抑制细胞存活至50％的浓度）在16个子宫内膜癌细胞系中。通过克隆形成试验，转录灶的形成，比较了PTEN对olaparib和电离辐射（IR）暴露敏感性的影响，在亲本HEC-6（PTEN-null）和HEC-6 PTEN +（稳定表达野生型PTEN）细胞之间进行了比较。 RAD51和γH2AX，以及裂解PARP的诱导。在具有野生型PTEN的细胞中分析siRNA对PTEN的作用。
四种（25％：敏感）细胞系中SF50值为100nM或更低;然而，SF50值在四种（25％：抗性）细胞系中为1,000nM或更多。 PTEN突变与对奥拉帕尼的敏感性无关（突变体[n = 12]：746±838nM;野生型[n = 4]：215±85nM，通过Student's t检验p = 0.26）。广泛观察到RAD51表达，并且与16个细胞系中的PTEN状态无关。克隆形成试验中的菌落数，RAD51和γH2AX的病灶形成以及细胞凋亡的诱导不受HEC-6 PTEN +细胞中PTEN导入的影响。在HEC-6-PTEN +细胞中IR后24小时内核PTEN的表达水平没有升高。此外，通过siRNA敲低PTEN没有改变野生型PTEN的2种细胞系中对奥拉帕尼的敏感性。
我们的研究结果表明，PARP抑制剂奥拉帕尼对某些子宫内膜癌细胞系有效。 PTEN的失活可能不会影响DNA修复功能。
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