妇科多癌种靶向新药——奥拉帕尼
发布时间：2018-10-01 点击量： 次
妇科多癌种靶向新药——奥拉帕尼。今天，我们推出了一种可以治疗多种癌症的靶向药物奥拉帕尼。目标人群主要是具有BRCA突变的实体瘤患者。我们首先解释一下BRCA基因的发展历史。BRCA1和BRCA2（乳腺癌易感基因1/2）是位于染色体17和13上的肿瘤抑制基因，其通过同源重组修复机制修复错配基因以确保DNA稳定性并防止细胞变异。BRA基因缺陷突变是一种有害突变，可引起DNA修复障碍并诱导肿瘤发生。它与遗传性卵巢癌-乳腺癌的发病密切相关。最近的研究发现，该基因在非遗传性乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌，其他妇科恶性肿瘤和各种癌症中具有一定比例的突变。下面由海得康进口药品网来介绍一下。
BRCA与六大癌症息息相关
1.BRCA突变与卵巢癌乳腺癌
乳腺癌及卵巢癌都是女性发病中排名前十的癌肿。在普通女性人群中，终生罹患乳腺癌的风险约为12.3%，罹患卵巢癌的风险约为1.3%。而拥有BRCA1或BRCA2基因突变的女性，其终生罹患上述两种癌症的风险显著增加。BRCA1/2突变与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）直接相关，而对于非遗传的卵巢乳腺肿瘤中，BRCA突变在ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌及浆液性卵巢癌中更为常见。
2.BRCA突变与胰腺癌
胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤，7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2的胚系突变。根据文献报道汇总显示：BRCA突变在散发性胰腺癌中发生率达5.5-21.6%，在遗传性膀胱癌中占4.9-26%。
3.BRCA突变与前列腺
11.8%的转移性前列腺癌患者存在DNA修复基因的胚系突变，其中BRCA2突变最为常见，发生率达5.3%，占比44%，BRCA1突变发生率为0.9%。
BRCA突变检测的意义
1.定位高危人群，排查肿瘤，提前预防。
BRCA1/2突变可以明显增加相关肿瘤的发生率，尤其是遗传性乳腺癌及卵巢癌的发生。因此，在相关肿瘤多发的家族中要注意排查是否属于BRCA1/2突变引起的HBOC的情况。而对于携带BRCA1/2有害突变的高危女性一定要注意定期体检排查肿瘤，在国外的文献中甚至提议这类携带患者应在恰当的年龄进行卵巢、乳腺及附件的切除以防止肿瘤的发生。著名影星安吉娜朱丽叶在2013检测出BRCA1/2突变后，评估乳腺癌患病率高达87%，当年进行了双侧乳腺的切除。
2.指导肿瘤治疗
除了预防外，BRCA基因的检出还可以指导临床中的治疗。临床研究发现，携带有BRCA突变的患者对铂类及脂质体阿霉素的敏感性更大，因此在化疗方案的制定上要注意包含这两类药物。而最为重要的意义是，目前针对BRCA突变国际上已研发出了特异的靶向药物---PARP抑制剂。其成熟的上市药物奥拉帕尼在多种肿瘤中表现出显著的临床疗效。奥拉帕尼在各个癌肿中的临床试验及应用。
BRCA1/2突变的靶向药物----奥拉帕尼
Olaparib（奥拉帕尼）是首创口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂，其可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。但由于正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响。但对DNA起修复作用的BRCA基因发生突变的肿瘤细胞由于修复途径受损，因而会对PARP抑制尤其敏感。最终导致DNA合成紊乱促使肿瘤细胞死亡。
1.奥拉帕尼与卵巢癌
卵巢癌在临床治疗方式较为单一，主要是手术、放疗、铂类为基础的化疗及腹腔的局部灌注。在临床后期传统治疗无效下疾病进展较快或发生粘连梗阻腹水，患者痛苦较大。亟需新的治疗药物，奥拉帕尼则为卵巢癌患者带来了新的治疗希望。在LedermannJ等人的临床试验中，在铂类治疗后复发的BRCA突变的浆液性卵巢癌患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼治疗可使患者的中位无进展生存期（PFS）从4.1月延长至11.2月。其明显的生存优势促使该药在2014年被美国FDA批准用于之前至少接受过3线化疗的有胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。目前临床试验中推荐的奥拉帕尼的用法主要包括以下三种：1.单药应用于铂类敏感的复发的BRCA突变的晚期卵巢癌患者；
2.与TP化疗联合治疗复发的BRCA突变的卵巢癌患者；3.维持治疗，BRCA突变的卵巢癌患者铂类敏感治疗后再次复发，病情控制后采用奥拉帕尼维持治疗。而最近奥拉帕尼的兄弟药物Niraparib在BRCA突变的复发卵巢癌患者产生了21个月的无进展生存期，比安慰剂组延长3倍。
3.奥拉帕尼与乳腺癌
乳腺癌的治疗方式多样，患者的选择较多。BRCA对于乳腺癌患者的意义在于：1.在家族性乳腺癌的女性患者中应注意排查BRCA的突变情况，及早预防。2.在肿瘤晚期对于基因检测结果BRCA阳性的患者可适用奥拉帕尼治疗。除此，安安博士认为奥拉帕尼在乳腺癌中的价值还体现在三阴性乳腺癌患者治疗上。三阴性乳腺癌患者疾病进展迅速，预后差，治疗方式主要是手术和传统的化疗，内分泌治疗无效，靶向方面几乎空白，亟需新的治疗靶点。
该研究发现三阴性乳腺癌的BRCA突变率达到30％，因此建议这类患者进行BRCA检测。如果阳性，化疗支持铂类方案（研究表明BRCA突变患者对铂损伤的DNA损伤敏感）。还要考虑Olapani的联合治疗。
