阿昔替尼（Axitinib）的副作用及处理
发布时间：2023-04-06 点击量： 次
阿昔替尼（Axitinib）已获得美国食品药品监督管理局(FDA)(2012年1月27日)、欧洲药品管理局(EMA)(2012年9月13日)、英国药品和保健产品管理局(MHRA)(2012年9月3日)和澳大利亚治疗用品管理局(TGA)(2012年7月26日)的批准，可用于治疗肾细胞癌。
因为临床试验是在各种各样的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中的不良反应率直接比较，也不能反映在临床实践中观察到的不良反应率。
阿昔替尼与阿维单抗（avelumab）(JAVELIN Renal 101)和派姆单抗（pembrolizumab）(KEYNOTE-426)联合用于晚期肾细胞癌患者一线治疗的安全性已得到评估。描述的数据]反映434名患者暴露于阿昔替尼与阿维单抗联合用药，429名患者暴露于派姆单抗联合用药。
阿昔替尼的安全性已在二线单药治疗研究的715名患者中进行了评估，其中包括537名晚期肾癌患者。描述的数据反映359名晚期肾细胞癌患者暴露于阿昔替尼的情况，这些患者参加了一项随机临床研究，并与索拉非尼进行了比较。
肾细胞癌的一线治疗：
阿昔替尼与阿维单抗联合使用：
在JAVELIN Renal 101中评估了阿昔替尼与阿维单抗联合用药的安全性。除I型糖尿病、白癜风、银屑病或甲状腺疾病之外的自身免疫性疾病患者不需要免疫抑制治疗。患者接受阿昔替尼 5 mg每日两次(N=434)联合阿维单抗 10 mg/kg每2周给药或舒尼替尼50 mg每日一次给药4周，然后停药2周(N=439)。
在阿昔替尼 plus 阿维单抗组中，70%暴露于阿维单抗≥6个月，29%暴露于JAVELIN Renal 101年。接受阿昔替尼联合阿维单抗治疗的患者的中位年龄为62岁(范围:29至83岁)，38%的患者为65岁或以上，71%为男性，75%为白人，东部肿瘤协作组(ECOG)的表现评分为0 (64%)或1 (36%)。
接受阿昔替尼联合阿维单抗治疗的患者中有1.8%出现致命的不良反应。其中包括心源性猝死(1.2%)、中风(0.2%)、心肌炎(0.2%)和坏死性胰腺炎(0.2%)。
接受阿昔替尼联合阿维单抗治疗的患者中有35%出现严重不良反应。1%以上患者的严重不良反应包括腹泻(2.5%)、呼吸困难(1.8%)、肝毒性(1.8%)、静脉血栓栓塞性疾病(1.6%)、急性肾损伤(1.4%)和肺炎(1.2%)。
因不良反应导致的剂量中断或减少(不包括因输注相关反应导致的阿氟单抗输注暂时中断)发生在76%接受阿昔替尼联合阿氟单抗治疗的患者中。这包括在50%的患者中中断阿维单抗。66%的患者中断了阿昔替尼，19%的患者减少了剂量。导致阿维单抗中断的最常见不良反应(> 10%)是腹泻(10%)。导致阿昔替尼中断或剂量减少的最常见不良反应是腹泻(19%)、高血压(18%)、掌-跖红细胞感觉异常(18%)和肝毒性(10%)。
接受阿昔替尼联合阿维单抗治疗的患者中最常见的不良反应(≥20%)为腹泻、疲劳、高血压、肌肉骨骼疼痛、恶心、粘膜炎、掌-跖部红细胞感觉异常、发音困难、食欲下降、甲状腺功能减退、皮疹、肝毒性、咳嗽、呼吸困难、腹痛和头痛。
因免疫介导的不良反应，48例(11%)接受阿昔替尼联合阿维单抗治疗的患者接受相当于每日≥40 mg的口服泼尼松剂量。
JAVELIN Renal 101中不到20%的患者出现的其他临床重要不良反应包括关节痛、体重下降和寒战。
在每次输注前，患者接受了抗组胺药和对乙酰氨基酚的预给药。输液相关反应发生率为12%(3级:1.6%；阿昔替尼联合阿维单抗治疗的患者无4级)。
阿昔替尼联合派姆单抗：
KEYNOTE-426研究了阿昔替尼与派姆单抗联合用药的安全性。患有需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物的疾病，或有严重自身免疫性疾病(除1型糖尿病、白癜风、干燥综合征和激素替代稳定的甲状腺功能减退外)病史的患者不符合资格。患者接受阿昔替尼 5 mg口服，每天两次，每3周静脉注射派姆单抗 200 mg，或舒尼替尼50 mg，每天一次，共4周，然后停止治疗2周。接受阿昔替尼和派姆单抗联合治疗的中位持续时间为10.4个月(范围:1天至21.2个月)。
研究人群的特征是:中位年龄为62岁(范围:30至89岁)，40%年龄为65岁或以上；71%男性；80%白色；80%的卡诺夫斯基绩效状态(KPS)为90-100，20%的KPS为70-80。
接受阿昔替尼联合派姆单抗治疗的患者中有3.3%出现致命的不良反应。这些病例包括3例心脏骤停、2例肺栓塞和各1例心力衰竭、不明原因死亡、重症肌无力、心肌炎、福涅耳坏疽、浆细胞骨髓瘤、胸腔积液、肺炎和呼吸衰竭。
40%接受阿昔替尼联合派姆单抗治疗的患者出现严重不良反应。在接受阿昔替尼联合派姆单抗治疗的≥1%患者中，严重不良反应包括肝毒性(7%)、腹泻(4.2%)、急性肾损伤(2.3%)、脱水(1%)和肺炎(1%)。
31%的患者因阿昔替尼或派姆单抗的不良反应而永久停药；仅13%的患者服用派姆单抗，仅13%的患者服用阿昔替尼，8%的患者同时服用两种药物。导致阿昔替尼、派姆单抗或其组合永久停药的最常见不良反应(> 1%)为肝毒性(13%)、腹泻/结肠炎(1.9%)、急性肾损伤(1.6%)和脑血管意外(1.2%)。
在接受阿昔替尼和派姆单抗治疗的患者中，最常见的不良反应(≥20%)为腹泻、疲劳/乏力、高血压、肝毒性、甲状腺功能减退、食欲下降、掌跖部红细胞感觉异常、恶心、口腔炎/粘膜炎症、发音困难、皮疹、咳嗽和便秘。
百分之二十七(27%)接受阿昔替尼联合派姆单抗治疗的患者因免疫介导的不良反应而接受相当于每日≥40 mg的口服泼尼松剂量。
肾细胞癌二线治疗：
接受阿昔替尼治疗的患者的中位治疗持续时间为6.4个月(范围0.03至22.0)，接受索拉非尼治疗的患者的中位治疗持续时间为5.0个月(范围0.03至20.1)。接受阿昔替尼治疗的359名患者中有199名(55%)和接受索拉非尼治疗的355名患者中有220名(62%)因不良反应而出现剂量调整或暂时延迟治疗。接受阿昔替尼治疗的34/359名患者(9%)和接受索拉非尼治疗的46/355名患者(13%)因不良反应而永久停药。
阿昔替尼治疗后观察到的最常见(≥20%)不良反应为腹泻、高血压、疲劳、食欲下降、恶心、发音困难、手足感觉异常综合征、体重下降、呕吐、乏力和便秘。
在接受阿昔替尼治疗的患者中报告的< 10%的选定不良反应(所有等级)包括头晕(9%)、上腹痛(8%)、肌痛(7%)、脱水(6%)、鼻出血(6%)、贫血(4%)、痔疮(4%)、血尿(3%)、耳鸣(3%)、脂肪酶升高(3%)、舌痛(3%)、肺栓塞(2%)、直肠出血(2%)、咯血(2%)、深静脉血栓形成(1%)、视网膜静脉阻塞/血栓形成(1%)、红细胞增多症(1%)和短暂性脑缺血发作(1%)。
在接受阿昔替尼治疗的患者中，报告的< 10%的选定实验室异常(所有等级)包括血红蛋白增加(高于正常值上限)(阿昔替尼组为9%，索拉非尼组为1%)和高钙血症(阿昔替尼组为6%，索拉非尼组为2%)。
患者在使用阿昔替尼期间，应该密切关注自己的身体反应，并及时向医生报告任何异常情况。医生会根据患者的具体情况，制定相应的副作用处理方案，以保证患者的安全和治疗效果。
阿昔替尼已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内药房进行购买，价格在2500~6000元左右，规格为5mg*28，由于各地医保政策不同，报销比例也不同，具体价格请咨询当地医院药房或者医保局。国外有原研药和仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格大约6000元左右；仿制药主要是孟加拉仿制药，价格大约1800元左右，规格为5mg*60，比国内便宜很多。且国内的阿昔替尼和国外原研药和仿制药药物成分基本一致。
