服用阿昔替尼（Axitinib）的真实感受
发布时间：2023-04-07 点击量： 次
肾细胞癌(RCC)占所有癌症的2%至3%,并且诊断的发生率不断增加。这代表了欧洲每年诊断出88，400名患者，以及全世界200，000名患者。1,2不幸的是，三分之一的患者被诊断患有转移性或晚期疾病。死亡率约为每年100，000人死亡。最近获得FDA(2012年1月)和欧洲药品管理局(2012年9月)批准的具有证明活性的最新药物属于新一代TKI:阿昔替尼（Axitinib），这不仅仅是一种模仿药物。该药物在II期试验中显示出有希望的活性，用于治疗除RCC之外的各种实体瘤，包括转移性黑色素瘤，甲状腺癌和晚期非小细胞肺癌。
第一阶段阿昔替尼的首个人体(first期研究在36名难治性实体瘤患者中进行，包括6名肾细胞癌患者。阿昔替尼的起始剂量为5 mg，每天两次，计划增加至30 mg，每天两次。报告的剂量限制性毒性为高血压和口腔炎。就疗效而言，6名肾细胞癌患者报告了2项客观缓解；还报告了3例轻微反应，其中一例涉及一名肾细胞癌患者。该I期研究确定了最大耐受剂量，并确定了II期试验的推荐剂量为每天两次，每次5 mg。
二期试验根据在I期试验中观察到的结果，在2个II期试验中对肾癌患者进行了阿昔替尼试验，这些试验根据先前接受的治疗涉及不同的患者群体。
第二项II期试验在一项单步、多中心开放标签研究中招募了62名索拉非尼难治性转移性肾细胞癌患者(100%的患者)。近75%的患者之前接受过两种或更多种全身治疗(22.6%的患者接受过舒尼替尼治疗)。主要临床特征为:中位年龄60岁(35–77岁)，67.7%为男性，表现状态0 (33.9%)或1 (66.1%)，透明细胞或混合组织学(95.2%)。根据之前报道的患者间药物暴露的可变性，该试验的一个特异性是阿昔替尼的允许滴定。因此，在2周时间后，在没有发生大于2级的不良事件或高血压(定义:2次测量值> 150/90 mmHg)的患者中，阿昔替尼从每天2次5 mg增加到每天2次7 mg，最后增加到每天2次10 mg。这种滴定在33名患者(53.2%)中是可能的；20例(32.3%)每日2次服用7 mg，13例(21.0%)每日2次服用10 mg。
所有患者的疗效均可评估，ORR为22.6%。中位无进展生存期(PFS)为7.4个月(95% CI，6.7-11.0)，报告的中位OS达到13.6个月(95% CI，8.4-18.8)。在耐受性方面，阿昔替尼的毒性特征与VEGFR-TKI家族报告的3-4级不良反应一致，如手足综合征(16.1%)、疲劳(16.1%)、呼吸困难(14.5%)、腹泻(14.5%)和高血压(16.1%)。如以前报告的那样血液学毒性似乎是轻微的，没有4级不良反应。22名患者中有12名在出现不良反应后停止治疗，最终中断治疗与阿昔替尼的毒性有关。45名患者(72.6%)的暂时中断是不可避免/不可避免的，28名患者(45.2%)出现剂量减少。
三期试验基于2项II期研究的有希望的结果，在一项III期试验中，在二线治疗中，在接受舒尼替尼或贝伐单抗加干扰素、替西罗莫司或细胞因子一线治疗的转移性或晚期肾细胞癌患者中，对阿昔替尼与索拉非尼进行了比较。AXIS试验是一项多中心随机(1:1)对照试验，在2008年9月至2010年7月期间招募了723名患者。入选患者随机分为索拉非尼组和阿昔替尼组，索拉非尼的固定剂量为400 mg，每天连续两次，阿昔替尼的起始剂量为5 mg，每天连续两次，第一次剂量为7 mg，每天连续两次剂量为10 mg。在没有发生高血压、没有服用抗高血压药物且没有2级以上不良反应的患者中，这种增加在治疗15天后是允许的。主要目标是PFS。次要终点是OS、RR、反应持续时间和症状恶化时间。关于以前的治疗方案，389例(54%)患者接受了舒尼替尼，251例(35%)接受了细胞因子治疗，59例(8%)接受了贝伐单抗治疗，24例(3%)接受了替西罗莫司治疗。在阿昔替尼组中，37%的患者(132名患者)的剂量增加到5 mg以上，每天两次。阿昔替尼组的中位PFS为6.7个月，索拉非尼组为4.7个月，HR为0.665 (95% CI为0.544–0.812，P < 0.001). 此外，在接受细胞因子治疗的12.1个月和6.5个月的患者亚组中证实了阿昔替尼的优越性(HR:0.464，95% CI，0.318-0.676，P < 0.0001)，并且在以前接受舒尼替尼治疗的患者中，4.8个月和3.4个月的患者中也证实了阿昔替尼的优越性(HR:0.741，95% CI，0.573-0.958，P < 0.0107)。阿昔替尼组和索拉非尼组的ORR分别为19%和9%(P = 0.0001)。考虑到II期数据，毒性特征符合预期。最近，报告了关于最新疗效和安全性的数据。研究者评估的PFS分别为8.3个月和5.7个月，(HR:0.656，95% CI，0.552–0.779，P < 0.0001). OS无差异；阿昔替尼组的中位OS为20.1个月，索拉非尼组为19.2个月。在里尼等人进行的II期试验结果的事后分析中，Dutcher等人报告了以前仅接受细胞因子治疗的患者的ORR为27.6%，仅接受索拉非尼治疗的患者的ORR为25%，接受舒尼替尼和索拉非尼治疗的患者的ORR为7.1%。此外，根据AXIS试验中患者接受的既往治疗，舒尼替尼预处理组的RR数据为11.3% (95% CI，7.2-16.7)，细胞因子预处理组的RR数据为32.5%(95% CI，24.5-41.5)。在全球人群以及两个主要的患者亚组(舒尼替尼预处理组和细胞因子预处理组)中观察到了阿昔替尼在中位PFS方面的统计学显著优势。此外，长期暴露于舒尼替尼(即TKI敏感性)的患者从阿昔替尼中获益更大。在接受舒尼替尼治疗至少9个月的患者中，阿昔替尼组报告的PFS为6.3个月，而索拉非尼组为4.6个月。
根据6项临床试验(一项III期AXIS试验，和5项二期研究13–15,17,18,31,33).36在纳入的984例患者中，所有级别和高级别HFSR的总发生率分别为29.2% (95% CI，14.0–51.1)和9.6% (95% CI，4.2–20.7)。尽管对VEGFR的特异性增加，且对其他多激酶靶受体(包括PDGFRs c-Kit和Flt-3)的抑制作用有限，但阿昔替尼与HFSR相关，其发生率高于帕唑帕尼，且明显低于索拉非尼。
最近，报告的长期暴露患者(9名患者接受阿昔替尼至少两年)的数据表明，即使累积暴露靶向制剂5年或更长时间，该药物也是安全的。因此，常见的选定不良事件的发生率在治疗的第一年似乎最高(疲劳、腹泻、高血压、恶心、厌食、关节痛、声音嘶哑)。在阿昔替尼治疗2年后，在5年或更长时间的长期存活者中，报告了两个意外的严重影响(至少3级)，一个心肌缺血和一个小肠梗阻。然而，没有关于因果关系的细节得到保证。
从逻辑上讲，阿昔替尼的疗效已经在一线环境中进行了测试。AGILE试验是一项在未经治疗的患者中比较阿昔替尼和索拉非尼的随机III期试验(n = 288)。参与的患者被分配到阿昔替尼组(n = 192)或索拉非尼组(n = 96)。阿昔替尼的起始剂量为5 mg，每天两次，有可能逐渐增加到7 mg，每天两次，然后按照之前在AXIS试验中描述的标准增加到10 mg，每天两次。索拉非尼的固定剂量在治疗期间保持稳定，每天两次，每次400 mg。不幸的是，该研究不符合统计学显著性，实验组的中位PFS为10.1个月(7.2-12.1)，索拉非尼组为6.5个月(4.7-8.3)，HR:0.77，95% CI，0.56-1.05。P= 0.038).因此，阿昔替尼仍然适用于二线治疗。然而，在预先计划的具有良好表现状态(PS = 0)的患者亚组中，报告的中位PFS在阿昔替尼组患者中显著优于索拉非尼组的13.7(10.1–19.4)和6.6(4.7–9.9)(HR:0.64，95% CI，0.42–0.99，P = 0.022)。
阿昔替尼已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内药房进行购买，价格在2500~6000元左右，规格为5mg*28，由于各地医保政策不同，报销比例也不同，具体价格请咨询当地医院药房或者医保局。国外有原研药和仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格大约6000元左右；仿制药主要是孟加拉仿制药，价格大约1800元左右，规格为5mg*60，比国内便宜很多。且国内的阿昔替尼和国外原研药和仿制药药物成分基本一致。
