阿昔替尼/阿西替尼的作用功效与副作用
发布时间：2023-07-03 点击量： 次
阿昔替尼/阿西替尼是一种称为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的癌症生长阻滞剂。酪氨酸激酶抑制剂通过阻止某些蛋白质(称为酪氨酸激酶)作用于细胞来发挥作用。酪氨酸激酶向癌细胞发出生长信号。阿西替尼阻断不同类型的酪氨酸激酶，被称为多激酶抑制剂。除了减缓癌细胞的生长，它还阻止癌细胞形成血管，而癌症需要血管才能生长。这被称为抗血管生成治疗。目前该药物已被批准与阿维单抗或帕博利珠单抗用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗，它也可以单独用于一种既往全身治疗失败后的晚期肾癌治疗。阿昔替尼/阿西替尼的作用功效与副作用如何？
在KEYNOTE-426中研究了阿昔替尼联合帕博利珠单抗的疗效，这是一项在861名未接受系统性晚期肾癌治疗的患者中进行的随机、多中心、开放性试验。无论PD-L1肿瘤表达状态如何，患者都被纳入研究。在过去2年内患有需要全身性免疫抑制的活动性自身免疫性疾病的患者不符合资格。根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)风险类别(有利、中等、不利)和地理区域(北美、西欧和“世界其他地区”)对随机分组进行分层。患者被随机(1:1)分配到以下治疗组之一：一组为阿昔替尼 5 mg口服，每日两次，与帕博利珠单抗 200 mg静脉注射联合使用，每3周至24个月；连续2个周期(6周)耐受阿昔替尼 5 mg每日两次的患者可增加至7 mg，然后增加至10 mg每日两次；阿昔替尼可以中断或减少至3 mg，每天两次，随后减少至2 mg，每天两次，以控制毒性。另一组为舒尼替尼50毫克口服，每天一次，持续4周，然后停药2周。用阿昔替尼和帕博利珠单抗的治疗持续到RECIST v 1.1-定义的疾病进展或不可接受的毒性。如果患者临床病情稳定且研究者认为其获得了临床益处，则允许在RECIST定义的疾病进展之外使用阿昔替尼和帕博利珠单抗。肿瘤状态的评估在基线时进行，在第12周随机化后，然后每6周进行一次直到第54周，然后每12周进行一次。研究人群特征为:中位年龄62岁(范围:26至90岁)；38%年龄在65岁或以上；73%男性；79%白人，16%亚裔；20%和80%的患者基线KPS分别为70-80和90-100；根据IMDC风险分类，患者分布为31%有利，56%中等，13%差。主要疗效结果指标是根据RECIST v1.1由BICR评估的OS和PFS，修改后遵循每个器官最多10个靶病变和最多5个靶病变。其他疗效结果指标包括由BICR评估的ORR。在第一次预先指定的中期分析中，随机分配到阿昔替尼联合帕博利珠单抗组的患者与舒尼替尼组相比，OS有统计学显著改善。该试验还证明了PFS和ORR的统计学显著改善。在KEYNOTE-426中，对之前未经治疗的晚期肾癌患者进行了帕博利珠单抗联合阿西替尼的安全性研究。接受帕博利珠单抗联合阿西替尼治疗的患者中有3.3%出现致命的副作用。40%接受帕博利珠单抗联合阿西替尼治疗的患者出现严重副作用。在≥1%接受帕博利珠单抗a联合阿西替尼治疗的患者中，严重副作用包括肝毒性(7%)、腹泻(4.2%)、急性肾损伤(2.3%)、脱水(1%)和肺炎(1%)。31%的患者因帕博利珠单抗或阿西替尼的副作用而永久停药；13%仅服用帕博利珠单抗，13%仅服用阿西替尼，8%两种药物都服用。导致帕博利珠单抗、阿西替尼或其组合永久停药的最常见副作用(%3E1%)是肝毒性(13%)、腹泻/结肠炎(1.9%)、急性肾损伤(1.6%)和脑血管意外(1.2%)。在接受帕博利珠单抗和阿西替尼治疗的患者中，最常见的副作用(≥20%)为腹泻(56%)、疲劳/乏力(52%)、高血压(48%)、肝毒性(39%)、甲状腺功能减退(35%)、食欲下降(30%)、掌跖红细胞感觉异常(28%)、恶心(28%)、口腔炎/黏膜炎(27%)、发音困难(25%)、皮疹(25%)、咳嗽(21%)和便秘(21%)。
阿昔替尼联合阿维单抗的疗效和安全性已在JAVELIN Renal 101试验中得到证实，该试验是一项随机、多中心、开放性研究，研究对象为886例未经治疗的晚期肾细胞癌患者，不考虑肿瘤PD-L1表达[意向性治疗(ITT)人群]。患有自身免疫性疾病或需要全身免疫抑制的患者被排除在外。根据东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态(PS) (0对1)和地区(美国对加拿大/西欧对世界其他地区)进行随机化分层。患者被随机(1:1)分配到以下治疗组之一：阿昔替尼 5 mg每日口服两次，与阿维单抗10 mg/kg每2周静脉输注联合使用(N=442)；连续2周无2级或以上阿昔替尼相关不良事件的耐受阿昔替尼5 mg每日两次的患者可增加至7 mg，然后增加至10 mg每日两次；阿昔替尼可以中断或减少至3 mg，每天两次，随后减少至2 mg，每天两次，以控制毒性。舒尼替尼50 mg，每日一次，口服4周，然后停药2周(N=444 ),直至出现影像学或临床进展或不可接受的毒性。阿昔替尼和阿维单抗治疗持续到RECIST v 1.1-通过盲法独立中心审查(BICR)评估确定的疾病进展或不可接受的毒性。如果患者临床病情稳定，且研究者认为其获得了临床益处，则允许在RECIST定义的疾病进展之外使用阿昔替尼和阿维单抗。在基线时、随机分组后6周、随机分组后18个月内每6周、以及随机分组后每12周进行肿瘤状态评估，直到BICR证实疾病进展。基线特征是中位年龄为61岁(范围:27至88岁)，38%的患者为65岁或以上，75%为男性，75%为白人，ECOG PS分别为0 (63%)或1 (37%)。国际转移性肾细胞癌数据库(IMDC)风险组的患者分布为21%有利，62%中等，16%差。主要疗效结果指标为无进展生存期(PFS )，使用RECIST v1.1通过BICR进行评估，以及使用临床试验分析(PD-L1表达水平≥1%)评估PD-L1阳性肿瘤患者的总生存期(OS)。由于PD-L1阳性肿瘤患者的PFS具有统计学意义[HR 0.61 (95% CI: 0.48，0.79)]，因此在ITT人群中进行了测试，同时也证明了ITT人群的PFS具有统计学意义的改善。在该试验中最常见的副作用(≥20%)是腹泻、疲劳、高血压、肌肉骨骼疼痛、恶心、粘膜炎、掌-跖红细胞感觉异常、发音困难、食欲下降、甲状腺功能减退、皮疹、肝毒性、咳嗽、呼吸困难、腹痛和头痛。35%的患者在接受阿维单抗联合阿昔替尼治疗时出现严重副作用。与舒尼替尼相比，阿维单抗联合阿昔替尼的主要心血管不良事件(MACE)的发生率更高。
经查询，阿西替尼原研药已在我国上市，并且可以进行医保报销。此外，海外还售有它的仿制药，常见的版本包括由孟加拉碧康制药生产的规格5mg*60片价格在1900人民币左右，由印度aprazer生产的5mg*28片价格在450人民币左右。更多资讯请咨询海得康医学顾问，海得康致力于帮助患者获得优质的海外医疗资源。
