达沙替尼（Dasatinib）最严重副作用
发布时间：2023-04-04 点击量： 次
达沙替尼（Dasatinib）适用于治疗新诊断的患有慢性期费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)的成人，以及患有慢性、加速或髓细胞或淋巴母细胞期Ph+ CML且对先前治疗(包括伊马替尼)有耐药性或不耐受的成人，以及患有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)且对先前治疗有耐药性或不耐受的成人。达沙替尼也适用于治疗1岁及以上患有慢性期Ph+ CML或新诊断的Ph+ ALL的儿童患者，并与化疗联合使用。
由于临床试验在各种各样的条件下进行，因此无法将一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。
以下数据反映了临床研究中试验的所有剂量的达沙替尼(单药剂治疗)暴露量(n=2809)，包括324例新近诊断为慢性期CML的成人患者、2388例伊马替尼耐药或不耐受的慢性或晚期CML或Ph+ ALL，以及97名慢性期CML儿童患者。总计2712名成人患者的中位治疗持续时间为19.2个月(0至93.2个月)。在一项针对新诊断慢性期CML患者的随机试验中，治疗的中位持续时间约为60个月。1618例成人慢性期CML患者的中位治疗持续时间为29个月(0至92.9个月)。
1094例晚期CML或Ph+ ALL成人患者的中位治疗持续时间为6.2个月(0至93.2个月)。在两项针对97例慢性期CML儿童患者的非随机试验中(51例为新诊断患者，46例为先前伊马替尼治疗耐药或不耐受患者)，治疗的中位持续时间为51.1个月(范围1.9至99.6个月)。
在2712名成人患者的总体中，88%的患者在某个时间发生过不良反应，19%的患者发生过导致治疗中止的不良反应。
在新诊断慢性期CML患者的随机试验中，16.7%的成人患者报告有药物相关的严重不良反应(SARs)。≥5%的患者报告的严重不良反应包括胸腔积液(5%)。
在对既往伊马替尼治疗有耐药性或不耐受的慢性期CML成人患者的随机剂量优化试验中，推荐剂量100 mg每日一次治疗的患者中有26.1%报告了药物相关的SARs。≥5%的患者报告的严重不良反应包括胸腔积液(10%)。14.4%的儿童患者报告有药物相关的SARs。
慢性粒细胞白血病(CML)：
至少10%的成人患者报告的不良反应(不包括实验室检测异常)。
60个月时，接受达沙替尼治疗的患者中有26例死亡(10.1%)，接受伊马替尼治疗的患者中有26例死亡(10.1%)；通过以下方法评估每组的1例死亡与研究治疗相关的研究者。
实验室异常：
骨髓抑制常见于所有患者人群。晚期CML患者中3级或4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率高于慢性期CML患者。基线实验室检测值正常的患者和已有实验室检测异常的患者中均有骨髓抑制的报告。
在经历严重骨髓抑制的患者中，恢复通常发生在中断或减少剂量之后；2%的新近诊断为慢性期CML的成人患者和5%的对先前伊马替尼治疗有耐药性或不耐受的成人患者出现永久停药。
CML各期患者中均有转氨酶或胆红素3级或4级升高以及3级或4级低钙血症、低钾血症和低磷酸盐血症的报告，但髓样或淋巴母细胞期CML患者中报告的频率增加。转氨酶或胆红素升高通常通过减少或中断剂量来控制。达沙替尼治疗期间出现3级或4级低钙血症的患者，通常通过口服补钙恢复。
新诊断为慢性期CML的成人患者中报告的实验室检测异常。在该患者群体中，没有因生化实验室参数而中断达沙替尼治疗。
在对先前伊马替尼治疗有耐药性或不耐受的慢性期CML成人患者中，累积的3级或4级血细胞减少在2年和5年时相似，包括:中性粒细胞减少症(36%对36%)、血小板减少症(23%对24%)和贫血(13%对13%)。在CML的儿科研究中，实验室检测异常的发生率与成人实验室检测参数的已知特征一致。
成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)：
临床研究中，共有135例Ph+ ALL的成人患者接受了达沙替尼治疗。中位治疗时间为3个月(0.03-31个月)。Ph+ ALL患者的安全性特征与淋巴母细胞期CML患者相似。报告最频繁的不良反应包括液体潴留事件，如胸腔积液(24%)和浅表性水肿(19%)，以及胃肠道疾病，如腹泻(31%)、恶心(24%)和呕吐(16%)。出血(19%)、发热(17%)、皮疹(16%)和呼吸困难(16%)也是常见报告。在≥5%的患者中报告的严重不良反应包括胸腔积液(11%)、胃肠道出血(7%)、发热性中性粒细胞减少(6%)和感染(5%)。
小儿患者中费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)：
在一项对81例新诊断为Ph+ ALL的儿童患者进行的多疗程研究中，确定了持续给予达沙替尼联合多药剂化疗的安全性。治疗的中位持续时间为24个月(范围为2至27个月)。
3名患者(4%)发生了致命的不良反应，这些不良反应都是由感染引起的。八(10%)名患者出现导致治疗中止的不良反应，包括真菌性脓毒症、移植物抗宿主病背景下的肝毒性、血小板减少症、CMV感染、肺炎、恶心、肠炎和药物超敏反应。
最常见的严重不良反应(发生率≥10%)为发热、发热性中性粒细胞减少、粘膜炎、腹泻、脓毒症、低血压、感染(细菌、病毒和真菌)、超敏反应、呕吐、肾功能不全、腹痛和肌肉骨骼疼痛。
研究者在研究(N=81)中归因于达沙替尼的常见不良反应(报告频率≥10%，所有级别和3/4级)发生率包括发热性中性粒细胞减少(23%，23%)、恶心(21%，4%)、呕吐(19%，4%)、粘膜炎(17%、6%)、肌肉骨骼疼痛(17%、2%)、腹痛(16%、5%)、腹泻(16%，7%)、皮疹(15%，0%)、疲劳(12%，0%)、发热(12%，6%)和头痛(12%，5%)。
来自临床试验的其他汇总数据：
在达沙替尼 CML临床研究的成人和儿童患者(n=2809)以及Ph+ ALL临床研究的成人患者中报告了下列其他不良反应，发生频率≥10%，1%–< 10%，0.1%–< 1%，或< 0.1%。根据临床相关性纳入了这些不良反应。
胃肠疾病:1%–< 10%–粘膜炎症(包括粘膜炎/口腔炎)、消化不良、腹胀、便秘、胃炎、结肠炎(包括中性粒细胞减少性结肠炎)、口腔软组织疾病；0.1%–< 1%–腹水、吞咽困难、肛裂、上消化道溃疡、食管炎、胰腺炎、胃食管反流病；< 0.1%–蛋白质丢失性胃肠病、肠梗阻、急性胰腺炎、肛瘘。
一般疾病和给药部位状况:≥10%–外周水肿、面部水肿；1%–< 10%–乏力、胸痛、发冷；0.1%–< 1%–不适、其他浅表性水肿、外周肿胀；< 0.1%–步态紊乱。
呼吸、胸部和纵隔疾病:1%–< 10%–肺浸润、肺炎、咳嗽；0.1%–< 1%–哮喘、支气管痉挛、发音困难、肺动脉高压；< 0.1%–急性呼吸窘迫综合征，肺栓塞。
神经系统疾病:1%–< 10%–神经病(包括周围神经病)、头晕、发音困难、嗜睡；0.1%–< 1%–健忘、震颤、晕厥、平衡障碍；< 0.1%–惊厥、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、视神经炎、VIIth神经麻痹、痴呆、共济失调。
血液和淋巴系统疾病:0.1%–< 1%–淋巴结病、淋巴细胞减少症；< 0.1%–APL Asia纯红细胞。
肌肉骨骼和结缔组织疾病:1%–< 10%–肌无力、肌肉骨骼僵硬；0.1%–< 1%–横纹肌溶解症、腱炎、肌肉炎症、骨坏死、关节炎；< 0.1%–骨骺延迟融合(儿科研究中报告为1%–< 10%)、生长迟缓(儿科研究中报告为1%–< 10%)。
调查:1%–< 10%–体重增加，体重减少；0.1%–< 1%–血肌酸磷酸激酶升高，γ-谷氨酰转移酶升高。
感染和寄生虫感染:1%–< 10%–肺炎(包括细菌、病毒和真菌感染)、上呼吸道感染/炎症、疱疹病毒感染、小肠结肠炎感染、脓毒症(包括致死性结局[0.2%])。
代谢和营养障碍:1%–< 10%–食欲不振，高尿酸血症；0.1%–< 1%–低白蛋白血症、肿瘤溶解综合征、脱水、高胆固醇血症；< 0.1%–糖尿病。
心脏疾病:1%–< 10%–心律失常(包括心动过速)、心悸；0.1%–< 1%–心绞痛、心脏扩大、心包炎、室性心律失常(包括室性心动过速)、心电图T波异常、肌钙蛋白升高；< 0.1%–肺心病、心肌炎、急性冠脉综合征、心脏骤停、心电图PR延长、冠心病、胸膜肺炎。
眼部疾病:1%–< 10%–视力障碍(包括视力障碍、视力模糊、视力下降)，干眼症；0.1%–< 1%–结膜炎，视力损害，流泪增加，< 0.1%–畏光。
血管疾病:1%–< 10%–潮红，高血压；0.1%–< 1%–低血压、血栓性静脉炎、血栓形成；< 0.1%–网织红细胞、深静脉血栓形成、栓塞。
精神疾病:1%–< 10%–失眠、抑郁；0.1%–< 1%–焦虑、情绪不稳定、精神错乱状态、性欲下降。
妊娠、产褥期和围产期疾病:< 0.1%–流产。
生殖系统和乳腺疾病:0.1%–< 1%–男性乳房发育症，月经失调。
损伤、中毒和手术并发症:1%–< 10%–挫伤。
耳和迷路疾病:1%–< 10%–耳鸣；0.1%–< 1%–眩晕、听力丧失。
肝胆疾病:0.1%–< 1%–胆汁淤积、胆囊炎、肝炎。
肾脏和泌尿系统疾病:0.1%–< 1%–尿频、肾衰竭、蛋白尿；< 0.1%–肾功能损害。
免疫系统疾病:0.1%–< 1%–超敏反应(包括结节性红斑)。
内分泌紊乱:0.1%–< 1%–甲状腺功能减退；< 0.1%–甲状腺功能亢进、甲状腺炎。
达沙替尼目前已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买，国内价格大约在4500~7500元左右，由于各地医保政策不同，价格也不同，具体价格请咨询当地医院药房或者医保局。国外原研药主要是阿斯利康原研药。仿制药主要是印度仿制药和孟加拉仿制药，印度仿制药不同药厂生产的价格也不同，价格在560~950元左右；孟加拉仿制药主要是孟加拉碧康制药，价格在1100元左右。国内达沙替尼与国外原研药和仿制药药物成分基本一致。
