老挝东盟制药恩曲替尼Aentrek的警告与注意事项
发布时间：2023-04-11 点击量： 次
恩曲替尼是一种处方药，适用于已经扩散到身体其他部位(转移性)的非小细胞肺癌成人患者，也适用于患有实体瘤的成人和至少12岁的儿童，这些实体瘤已经扩散或无法通过手术安全移除，或者当其他治疗失败或不是安全的选择时。该药物的疗效较好，但也在患者用药过程中出现了各种各样的风险，为此临床提示警告了一些注意事项，主要针对以下几种：
在接受恩曲替尼临床试验的355名患者中，3.4%的患者出现充血性心力衰竭(CHF)，包括3级(2.3%)。在临床试验中，除心电图(ECG)外，未进行基线心功能和常规心脏监测，合格标准排除了在研究开始后3个月内患有症状性CHF、心肌梗死、不稳定型心绞痛和冠状动脉旁路移植术的患者。在12名充血性心力衰竭患者中，中位发病时间为2个月(范围:11天至12个月)。这些患者中有6例(50%)中断了恩曲替尼治疗，2例(17%)停止了恩曲替尼治疗。在中断或停用恩曲替尼并实施适当的医疗管理后，6名患者(50%)的充血性心力衰竭得以缓解。此外，0.3%的患者在没有充血性心力衰竭的情况下出现心肌炎。
对于有CHF症状或已知危险因素的患者，在开始使用恩曲替尼前评估左心室射血分数(LVEF)。监测患者的临床症状和体征，包括呼吸急促和水肿。对于伴有或不伴有射血分数降低的心肌炎患者，可能需要MRI或心脏活检来做出诊断。对于新发或恶化的充血性心力衰竭患者，停止使用恩曲替尼，进行适当的药物治疗，并重新评估LVEF。根据充血性心力衰竭或恶化的LVEF的严重程度，在恢复到基线水平后，以减少的剂量恢复恩曲替尼或永久停药。
二、中枢神经系统影响
接受恩曲替尼治疗的患者出现了广泛的中枢神经系统(CNS)不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。
在355名接受恩曲替尼的临床试验患者中，96名(27%)经历了认知障碍;74例患者(77%)在服用恩曲替尼后3个月内出现症状。认知障碍包括认知障碍(8%)、精神错乱(7%)、注意力障碍(4.8%)、记忆障碍(3.7%)、失忆(2.5%)、失语(2.3%)、精神状态改变(2%)、幻觉(1.1%)和谵妄(0.8%)。4.5%的患者发生了3级认知不良反应。在96例认知障碍患者中，13%需要减少剂量，18%需要中断剂量，1%因认知不良反应而停用恩曲替尼。
在355名接受恩曲替尼的临床试验患者中，36名(10%)经历了情绪障碍。情绪障碍发病的中位时间为1个月(范围:1天至9个月)。≥1%的患者出现情绪障碍，包括焦虑(4.8%)、抑郁(2.8%)和躁动(2%)。0.6%的患者出现了3级情绪障碍。一例在治疗结束11天后自杀身亡。在36例出现情绪障碍的患者中，6%需要减少剂量，6%需要中断剂量，没有患者因情绪障碍而停用恩曲替尼。
355例患者中有136例(38%)出现头晕。在136例出现头晕的患者中，发生3级头晕的患者占2.2%。10%的患者需要减少剂量，7%的患者需要中断剂量，0.7%的患者因头晕而停用恩曲替尼。
在355名接受恩曲替尼的临床试验患者中，51人(14%)经历了睡眠障碍。睡眠障碍包括失眠(7%)、嗜睡(7%)、嗜睡症(1.1%)和睡眠障碍(0.3%)。0.6%的患者出现了3级睡眠障碍。在51名出现睡眠障碍的患者中，6%的患者需要减少剂量，没有患者因睡眠障碍而停用恩曲替尼。
CNS转移患者和无CNS转移患者的CNS不良反应发生率相似；然而，与未接受中枢神经系统照射的CNS转移患者(N = 90)相比，先前接受中枢神经系统照射的CNS转移患者(N = 48)出现头晕(38% vs 31%)、头痛(21% vs 13%)、感觉异常(20% vs 6%)、平衡障碍(13% vs 4%)和精神错乱(11% vs 2%)的发生率增加。
建议患者和护理人员注意使用恩曲替尼的这些风险。如果患者出现中枢神经系统不良反应，建议他们不要驾驶或操作危险机械。保留，然后在改善后恢复相同或降低剂量，或根据严重程度永久停用恩曲替尼。
三、骨骼骨折
恩曲替尼增加了骨折的风险。在扩大的安全性人群中，包括338名接受恩曲替尼临床试验的成人患者和30名儿童患者，5%的成人患者和23%的儿童患者出现骨折。在成人患者中，一些骨折发生在跌倒或其他创伤的情况下，而在儿童患者中，所有骨折都发生在创伤很小或没有创伤的患者中。总的来说，对骨折部位肿瘤累及的评估不充分；然而，在一些患者中报告了可能提示肿瘤累及的放射学异常。在成人和儿童患者中，大多数骨折是髋部或其他下肢骨折(例如，股骨或胫骨干)。在少数患者中，出现了双侧股骨颈骨折。成人患者骨折的中位时间为3.8个月(范围为0.3至18.5个月)，儿童患者骨折的中位时间为4.0个月(范围为1.8个月至7.4个月)。由于骨折，41%的成人和43%的儿童患者中断了恩曲替尼治疗。没有患者因骨折而停用恩曲替尼。
及时评估有骨折迹象或症状(如疼痛、活动能力改变、畸形)的患者。没有关于恩曲替尼对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响的数据。
四、肝中毒
在接受恩曲替尼治疗的355名患者中，42%的患者出现了任何级别的AST升高，36%的患者出现了任何级别的ALT升高。3 - 4级AST或ALT升高分别发生在2.5%和2.8%的患者;发病率可能被低估，因为4.5%的患者在治疗后没有进行肝功能检查。AST升高的中位时间为2周(范围:1天至29.5个月)。ALT升高的中位时间为2周(范围:1天至9.2个月)。AST或ALT升高导致剂量中断或减少的患者分别为0.8%和0.8%。0.8%的患者因AST或ALT升高而停用恩曲替尼。
在治疗的第一个月，每两周监测一次肝脏检查，包括谷丙转氨酶和谷草转氨酶，此后每月监测一次，并根据临床症状进行监测。根据严重程度暂停或永久停止使用恩曲替尼。如果停止服用，继续服用相同或减少剂量的恩曲替尼。
五、尿酸过多
在355名接受恩曲替尼的临床试验患者中，有32名患者(9%)经历了高尿酸血症，并报告有症状的不良反应，以及尿酸水平升高。1.7%的患者发生4级高尿酸血症，其中1例患者死于肿瘤溶解综合征。在32例发生高尿酸血症不良反应的患者中，34%需要使用降尿酸药物降低尿酸水平，6%需要减少剂量，6%需要中断剂量。73%的患者在开始使用降尿酸药物而不中断或减少恩曲替尼的剂量后，高尿酸血症得到解决。没有患者因高尿酸血症停用恩曲替尼。
在开始恩曲替尼之前和治疗期间定期评估血清尿酸水平。监测患者高尿酸血症的体征和症状。根据临床指示开始使用降尿酸药物治疗，并对高尿酸血症的体征和症状停用恩曲替尼。根据症状或体征的严重程度改善后，恢复使用相同或减少剂量的恩曲替尼。
六、QT间期延长
在临床试验中接受恩曲替尼治疗的355名患者中，3.1%的患者在开始治疗后至少进行了一次基线后心电图评估，QTcF间期延长> 60 ms，0.6%的患者QTcF间期> 500 ms。
监测已经患有QTc间期延长或极有可能发生QTc间期延长的患者，包括患有已知的长QT综合征、具有临床意义的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭的患者，以及正在服用与QT间期延长相关的其他药物的患者。在基线时和治疗期间定期评估QT间期和电解质，根据充血性心力衰竭、电解质异常或已知会延长QTc间期的合并用药等风险因素调整频率。根据QTc间期延长的严重程度，停用恩曲替尼，然后以相同或减少的剂量继续用药，或永久停药。
七、视力障碍
在接受恩曲替尼临床试验的355名患者中，21%的患者出现了视力变化，包括1级(17%)、2级(2.8%)和3级(0.8%)。发生率≥ 1%的视力障碍包括视力模糊(9%)、畏光(5%)、复视(3.1%)、视力障碍(2%)、明视(1.1%)、白内障(1.1%)和玻璃体飞蚊症(1.1%)。
对于出现新的视觉变化或影响日常生活活动的变化的患者，停用恩曲替尼，直到情况好转或稳定，并根据临床情况进行眼科评估。在病情好转或稳定后，恢复相同或减少剂量的恩曲替尼。
八、胚胎-胎儿毒性
根据导致TRK信号变化的先天性突变人类的文献报道、动物研究结果及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼会导致胎儿损伤。根据曲线下面积(AUC ),在600 mg剂量下，怀孕大鼠服用恩曲替尼导致的畸形约为人类暴露量的2.7倍。
告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者在接受恩曲替尼治疗期间以及最后一次给药后的5周内使用有效的避孕措施。建议有生殖能力的女性伴侣的男性在接受恩曲替尼治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕措施。
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