恩西地平（Enasidenib）靶向药

恩西地平（Enasidenib）用于患有IDH2基因特定突变的人的复发性或难治性急性髓细胞白血病(AML)。

在过去的40年中，急性髓性白血病(AML)的治疗进展有限。年轻成人初发AML患者的5年总生存率为40%至50%。老年患者、从先前髓系肿瘤发展而来的继发性AML患者以及复发或难治性疾病患者的预后明显更差，他们的5年生存率仅为5%至10%。然而，随着对引发AML发展的分子异常的理解不断加深，以及下一代测序技术的使用日益增多，针对AML潜在驱动突变的研究药物的开发取得了进展。

在骨髓恶性肿瘤中发现异柠檬酸脱氢酶1和2基因(IDH1，IDH2)的复发性突变。恩西地平(AG-221/CC-90007)和依沃昔尼(AG-120)分别是IDH2-和id h1-突变酶的首个口服选择性小分子抑制剂。IDH2突变在血液系统恶性肿瘤中相对常见，发生在12%的AML患者中，在正常核型的患者中富集，并且随着年龄的增长频率增加。

IDH2酶催化线粒体中异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(αKG)。保守酶活性位点R140和R172内的突变产生新形态活性，将αKG还原为R-2-羟基戊二酸(R-2-HG)。在临床前模型中，R-2-HG水平的增加竞争性抑制αKG-依赖性酶，导致组蛋白和DNA高度甲基化、染色质修饰和缺氧反应改变。高R-2-HG浓度与体内造血细胞的分化停滞有关，和R-2-HG水平在具有突变体IDH2的患者血清中显著增加。

在临床前研究中，恩西地平诱导的异常IDH2蛋白抑制使血清2-HG总量减少了90%以上，减少了异常组蛋白甲基化，并恢复了骨髓分化。恩西地平还与主要AML异种移植模型中的剂量依赖性生存优势相关。恩西地平似乎是一种分化剂，无细胞毒性。体外暴露于恩西地平的突变-IDH2 AML患者的骨髓母细胞产生成熟、功能完整的中性粒细胞，具有保守的突变IDH2等位基因频率，表明成熟细胞是从突变IDH2母细胞进化而来的。此外，在体外用恩西地平处理7天的突变-IDH2-R140红白血病(TF-1)细胞中没有观察到凋亡。

该首次人体1/2期研究评估了突变型IDH2晚期髓系恶性肿瘤患者的最大耐受剂量(MTD)、药代动力学和药效学特征、安全性和临床活性(NCT01915498具有IDH2突变的晚期恶性血液病受试者中AG-221的1/2期研究)。我们报告了恩西地平的药代动力学和药效学概况、本研究中剂量递增和1期扩大部分所有患者的安全性结果，以及复发/难治性AML患者(本研究中最大的患者亚组)的临床疗效。

恩西地平还没有在国内上市，所以无法在国内进行购买。国外恩西地平分为原研药和仿制药，原研药价格十分高昂，大约30000元以上；仿制药主要是老挝仿制药，价格在8800左右，且原研药与仿制药药物成分一致，具体情况请咨询海得康医学顾问。