研究表明蛋白抑制剂可作为非霍奇金淋巴瘤常见突变的潜在治疗方法
发布时间：2020-07-07 点击量： 次
据美国安德森肿瘤中心MD-ANDERSON CANCER CENTER 之前报道：德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究表明，通过操纵由cAMP反应元件结合蛋白(CREBBP)控制的分子程序，可以治疗两种最常见的淋巴瘤亚型的潜在新方法。CREBBP突变常在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中发现，并可使恶性细胞躲避免疫系统。
研究结果发表在1月8日的在线癌症发现杂志上。共同负责人，威尔·康奈尔医学院的安德森和淋巴瘤与骨髓瘤的助理教授迈克尔·格林博士和威尔·康奈尔医学院的医学博士阿里·梅尼克报告了抑制组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC3)蛋白质如何恢复免疫的报告。由于CREBBP突变而导致程序丧失，为常见的非霍奇金淋巴瘤形式的潜在免疫治疗方法铺平了道路。
CREBBP是滤泡性淋巴瘤和DLBCL中第二个最常突变的染色质修饰基因。它编码一种蛋白质，该蛋白质通过修饰包裹DNA的组蛋白来改变基因的活性。格林说：“ CREBBP突变在B细胞淋巴瘤中非常频繁发生，要么使其组蛋白乙酰转移酶(HAT)结构域失活，要么截断该蛋白。”我们证明了这两种突变对HAT产生不同程度的表观基因组破坏。突变更为严重，并且与临床效果差有关。”
通过对细胞系进行CRISPR / Cas9基因编辑并使用小鼠模型，研究小组还显示HDAC3选择性抑制剂逆转了由CREBBP引起的异常表观遗传程序，从而导致淋巴瘤细胞的生长受到抑制并恢复了免疫监视。格林说：“我们的研究表征了CREBBP突变的分子后果，并鉴定了由于不受抑制的HDAC3活性而沉默的关键细胞途径。”“我们证明了抑制HDAC3如何恢复这些途径，抑制生长并最关键地使T细胞能够识别并杀死淋巴瘤细胞。”
HDAC3抑制剂似乎会影响主要的组织相容性分子II类(MHC II类)分子的表达，这些分子是对于启动适应性免疫应答至关重要的抗原呈递蛋白。
格林说：“通过未知机制，DLBCL中II类MHC丢失的频率超过了该疾病中CREBBP突变的频率。”“抑制HDAC3诱导MHC II类表达的能力可能对免疫疗法具有广泛的影响。我们认为抑制HDAC3代表了一种针对CREBBP突变型淋巴瘤的新型基于机制的免疫表观疗法。”
