KRAS抑制剂sotorasib治疗非小细胞癌具有显著耐受性和良好的肿瘤活性
发布时间：2020-10-21 点击量： 次
在针对以KRAS G12C突变为特征的晚期实体癌患者的I期临床试验中，KRAS G12C抑制剂sotorasib（AMG 510）带来了可控的毒性和持久的临床益处。该试验结果今天发表在新英格兰医学杂志。于KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，该靶向疗法在所有患者中的确诊响应率（肿瘤缩小）为32.2％，疾病控制率（肿瘤缩小或稳定疾病）为88.1％剂量水平。在患有KRAS G12C突变型结直肠癌（CRC）的患者中，缓解率为7.1％，疾病控制率为73.8％。
Sotorasib在这项研究中耐受性良好，它是第一种在任何癌症中均表现出活性的KRAS抑制剂。尽管结果是早期的，但它是有希望的，特别是在非小细胞肺癌中。” “我们已经看到其他癌症的反应这一事实表明，更多的患者可能会受益。更重要的是，这些结果使我们对开发靶向其他突变的其他KRAS抑制剂充满希望。”
教授解释说，患有KRAS G12C突变型癌症的患者预后较差，大多数参加该试验的患者对包括化学疗法和免疫疗法在内的所有标准治疗均无效。KRAS蛋白在调节细胞生长，增殖和分化的正常细胞信号通路中很重要。KRAS中的某些突变会导致蛋白质的活化形式，从而可能导致癌症异常生长。最常见的突变之一是KRAS G12C，它发生在大约13％的NSCLC和3-5％的CRC中。Sotorasib是一种小分子抑制剂，可特异性且不可逆地结合突变KRAS G12C蛋白，从而将其锁定在非活性状态。
多中心I期人类首次CodeBreak 100试验被设计为剂量递增研究，用于评估经过大量预处理的具有KRAS G12C突变的晚期实体癌患者的sotorasib。主要终点是安全性，次要终点包括功效和药代动力学。该试验共纳入129例患者，包括59例NSCLC，42例CRC和28例其他 类型的癌症。试验参与者为76％的白种人，12.4％的亚裔，4.7％的黑人和7％的其他人。中位年龄为62岁，女性占51.2％，男性占48.8％。在试验中没有观察到剂量限制性毒性或与治疗有关的死亡。七十三名患者（56.6％）经历了任何级别的与治疗相关的不良事件，其中最常见的是腹泻，疲劳和恶心，据报道15名患者中有三级或更高的不良事件（11.6％）。对于NSCLC患者，中位缓解时间为10.9个月，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。在CRC中，中位缓解时间为6.9个月，中位PFS为4.0个月。
在所有剂量水平上均观察到反应，在最高剂量下反应最强。在NSCLC患者中，最高剂量960mg导致35.3％的缓解率和91.2％的疾病控制率。对于CRC患者，最高剂量分别达到12％和80％的缓解率和控制率。在患有其他癌症类型的患者中，有四名（14.3％）的患者证实了部分缓解，而17名（60.7％）的患者病情稳定。在胰腺癌，子宫内膜癌，阑尾癌和黑色素瘤患者中观察到部分反应。
