解锁普拉替尼潜力：从分子机制到临床实践的靶向突破
发布时间：2025-06-20 点击量： 次
在肿瘤治疗进入精准医学新时代的背景下，靶向治疗药物正以前所未有的速度重塑癌症的诊疗格局。普拉替尼（Pralsetinib，商品名Gavreto）作为一款高选择性、强效的RET（重排致癌基因）抑制剂，自2020年获FDA批准以来，逐步展现出其在非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌中的临床价值。
一、分子机制：精准定位RET通路
RET（REarranged during Transfection）是一种编码酪氨酸激酶的原癌基因，其突变或融合在多种肿瘤类型中被发现，尤其是在NSCLC和甲状腺癌中具有重要致病作用。RET融合导致其激酶结构域持续激活，从而异常启动下游信号通路，如MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路，进而促进肿瘤细胞的增殖、生存和转移。
更重要的是，普拉替尼对抗耐药性也有一定潜力。例如在部分RET G810突变导致的药物耐受中，普拉替尼在体外显示出较cabozantinib更强的活性，为克服后续耐药机制提供了理论支持。
二、临床适应症与获批路径
普拉替尼最早于2020年被美国FDA通过快速审批通道批准用于以下两类患者：
1. RET融合阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；
2. RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）以及RET融合型甲状腺癌患者，包括放射性碘难治性分化型甲状腺癌。
此外，普拉替尼也被纳入NCCN指南推荐，在全球范围内多个国家和地区陆续获批使用，并逐步进入医保体系，增强患者的可及性。
在中国，普拉替尼于2021年获批上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者，并在2022年被纳入国家医保药品目录。
普拉替尼在ARROW I/II期临床试验中展现了优异的抗肿瘤活性，尤其是在携带RET融合或RET突变的实体瘤患者中，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌等。ARROW研究是一项多中心、开放标签的临床试验，旨在评估普拉替尼在RET改变阳性肿瘤中的安全性和疗效。
1.在RET融合阳性的晚期NSCLC患者中，普拉替尼表现出显著疗效。数据显示，在既往未经治疗的患者中，客观缓解率（ORR）高达72%，疾病控制率（DCR）达到93%；在既往接受过治疗的患者中，ORR也达到了60%，DCR为84%。缓解通常在治疗后两个月内出现，且持续时间中位值（DoR）超过17个月，显示出良好的持续性疗效。此外，普拉替尼在合并脑转移的患者中也有明确的中枢神经系统活性，一些患者可达颅内完全缓解。
2.对于RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者，普拉替尼也显示出高度有效性。无论患者是否接受过其他TKI治疗，ORR均超过60%。此外，在RET融合型甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，普拉替尼同样展现出良好的反应率。
值得注意的是，普拉替尼在多发脑转移患者中的疗效亦令人瞩目，其在中枢神经系统中的穿透能力，使其在控制脑转移方面具有潜在优势。
四、安全性与不良反应管理
常见的不良反应包括血液系统毒性和胃肠道症状。血液学方面，贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少较为常见；部分患者可能出现III-IV级粒细胞减少，需根据严重程度调整剂量或暂停用药。肝功能异常也是一个常见问题，如ALT、AST升高，一般为轻中度，可逆性。
胃肠道不适表现为便秘、恶心、腹泻或食欲减退，通常为1-2级，少数患者可能因脱水或营养不良需短期干预。此外，高血压、疲劳、肌酐升高等也时有发生，但多数为可控、非致命性事件。
严重但罕见的不良反应包括间质性肺病（ILD）或肺炎样表现、QT间期延长和出血倾向，需及时识别和处理。
五、穿透耐药壁垒：RET抑制剂普拉替尼的应对策略
尽管普拉替尼（Pralsetinib）在RET融合或突变阳性肿瘤中展现出优异疗效，但部分患者在治疗一段时间后仍会出现耐药，成为限制长期疗效的重要瓶颈。研究发现，普拉替尼的耐药机制主要包括RET激酶结构的二级突变（如G810S、G810C等），这些突变会改变靶点构型，影响药物结合力。此外，肿瘤细胞也可能通过激活旁路信号通路（如MET、KRAS、MAPK）实现“逃逸”，摆脱对RET依赖性生长。
六、总结：靶向治疗新时代的代表性成果
普拉替尼作为RET靶向治疗的代表药物，开启了RET驱动癌精准治疗的新纪元，其优越的疗效、安全性以及中枢穿透能力使其在多个瘤种中具备广阔应用前景。未来发展方向包括：
早期使用策略：如在可切除NSCLC患者中探索其新辅助/辅助治疗的作用；
跨瘤种应用：探索RET融合在乳腺癌、胰腺癌等其他实体瘤中的靶向价值；
与新型抗癌药物联合：例如与免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物协同治疗。
普拉替尼的成功，不仅代表着RET靶向治疗领域的重大突破，也折射出个体化医疗的未来趋势。它以精准的分子机制、突出的疗效与良好的安全性，显著延长了晚期RET阳性患者的生存期，提升了生活质量。
参考资料：
1.Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion–positive non-small-cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial☆ - Annals of Oncology https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)03866-2/fulltext
2.Pralsetinib: MedlinePlus Drug Information https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a620057.html
3.FDA Approval Summary: Pralsetinib for the Treatment of Lung and Thyroid Cancers With RET Gene Mutations or Fusions | Clinical Cancer Research | American Association for Cancer Research https://aacrjournals.org/clincancerres/article-abstract/27/20/5452/671716/FDA-Approval-Summary-Pralsetinib-for-the-Treatment?redirectedFrom=fulltext
4.Pralsetinib - Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Pralsetinib
