沃拉西德尼产生耐药的具体机制是什么
发布时间：2025-07-15 点击量： 次
沃拉西德尼（Vorasidenib）是一种靶向IDH1/2突变的抑制剂，主要用于治疗携带IDH1或IDH2突变的低级别胶质瘤（LGG）等脑肿瘤。它通过阻断IDH突变酶产生的异常代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG），从而抑制肿瘤细胞的代谢异常与表观遗传变化。然而，与多数靶向药物一样，沃拉西德尼在长期使用后可能出现耐药，限制其持久疗效。
最常见的耐药机制是靶点突变的进化。初期肿瘤中的IDH1或IDH2突变被沃拉西德尼抑制后，肿瘤可能通过进一步突变靶点，使药物结合位点发生改变，从而失去抑制活性。例如，研究发现一些IDH1 R132H突变患者在用药后出现新的IDH1 R132C突变，使原有药物失效。
即使IDH突变被有效抑制，肿瘤也可能通过激活替代信号通路（如PI3K/Akt/mTOR、MAPK等）实现增殖。例如，沃拉西德尼治疗后部分患者肿瘤中检测到Akt或MEK信号增强，提示肿瘤绕过IDH依赖性生长机制。
IDH突变所产生的2-HG会造成广泛DNA和组蛋白甲基化，沃拉西德尼通过逆转此过程发挥疗效。但长期治疗后，一些表观遗传修饰可能发生稳定性改变，不再依赖2-HG维持恶性表型，即“表观遗传独立性”产生，导致药物作用减弱。
胶质瘤具有高度异质性，部分肿瘤细胞可能天生不依赖IDH突变途径存活或在治疗压力下演化出IDH阴性克隆，使沃拉西德尼失效。
参考资料：https://www.drugs.com/vorasidenib.html
