克唑替尼（Crizotinib）疗效效果怎么样？
发布时间：2023-04-11 点击量： 次
2011年8月26日，美国食品药品监督管理局批准克唑替尼（Crizotinib）用于治疗某些表达异常间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期(局部晚期或转移性)非小细胞肺癌患者。克唑替尼正在被批准进行一项伴随诊断测试，这将有助于确定患者是否有异常的ALK基因，这是一项首创的基因测试，称为Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒。这是FDA今年批准的第二个这样的靶向治疗。这种ALK基因异常导致癌症的发展和增长。大约1%到7%的非小细胞肺癌患者有ALK基因异常。患有这种类型肺癌的患者通常不吸烟。克唑替尼通过阻断某些称为激酶的蛋白质来发挥作用，包括由异常ALK基因产生的蛋白质。克唑替尼是一种每天服用两次的单药治疗药丸。
克唑替尼的安全性和有效性已在两项多中心、单组研究中确定，共纳入255例晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者。在研究登记之前，收集患者的肺癌组织样本并测试ALK基因异常。这些研究旨在测量客观反应率，即经历完全或部分癌症萎缩的患者的百分比。研究中的大多数患者之前都接受过化疗。
在一项研究中，客观反应率为50 %,平均反应持续时间为42周。在另一项研究中，客观反应率为61 %,平均反应持续时间为48周。FDA基于其中一项研究的数据批准了维斯ALK分离鱼探针试剂盒。克唑替尼是根据FDA的优先审查计划进行审查的，该计划规定对可能在治疗方面取得重大进展的药物或在没有足够疗法时提供治疗的药物进行为期六个月的加速审查。克唑替尼正在根据FDA的加速批准计划获得批准，该计划允许该机构根据临床数据批准一种治疗严重疾病的药物，这些数据显示该药物对终点的影响有合理的可能预测对患者的临床益处。该计划旨在为患者提供更早获得有前途的新药的机会，随后进行进一步研究以确认该药物的临床效益。
2016年3月11日，美国食品药品监督管理局今天批准克唑替尼治疗晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其肿瘤具有ROS-1基因改变。克唑替尼是FDA批准的第一个也是唯一一个用于ROS-1阳性非小细胞肺癌患者的治疗药物。
根据美国国家癌症研究所的数据，肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因，2015年估计有221，200例新诊断和158，040例死亡。ROS-1基因的改变，被认为是导致异常细胞的原因，已经在包括非小细胞肺癌在内的各种癌症中被发现。ROS-1基因改变出现在大约1%的非小细胞肺癌患者中。ROS-1基因改变的非小细胞肺癌的总体患者和疾病特征似乎与间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因改变的非小细胞肺癌相似，克唑替尼先前已被批准用于该疾病。克唑替尼于2011年被批准用于治疗某些晚期非小细胞肺癌患者，这些患者表达了异常的ALK基因。
克唑替尼是一种口服药物，可以阻断ROS-1基因发生改变的肿瘤中ROS-1蛋白的活性。这种对ROS-1的影响可能会阻止NSCLC的生长和扩散。克唑替尼治疗ROS-1阳性肿瘤患者的安全性和有效性在一项50例ROS-1阳性转移性非小细胞肺癌患者的多中心、单组研究中进行了评估。患者每天接受两次克唑替尼，以测量该药物对其肺癌肿瘤的作用。这些研究旨在测量总体反应率，即肿瘤完全或部分缩小的患者百分比。结果显示，66%的参与者经历了非小细胞肺癌肿瘤的完全或部分萎缩，这种效果持续了18.3个月的中位数时间。该研究的安全性结果与克唑替尼在1669例ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者中的安全性评价基本一致。
克唑替尼最常见的副作用是视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、肿胀(水肿)、便秘、肝脏问题(转氨酶升高)、疲劳、食欲下降、上呼吸道感染以及头晕和手脚麻木或刺痛(神经病变)。克唑替尼可能会导致严重的副作用，包括肝脏问题、危及生命或致命的肺部炎症、心跳异常以及一只或两只眼睛部分或完全失明。
2021年1月14日，美国食品药品监督管理局批准克唑替尼用于1岁及以上患有复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ALK阳性儿童患者。对于患有复发性或难治性系统性ALK阳性ALCL的老年人，克唑替尼的安全性和有效性尚未确定。
在研究ADVL0912 (NCT00939770)中评估了疗效，该研究是一项多中心、单组、开放性试验，对象为1岁至≤21岁的患者，包括26名至少接受一次全身治疗后出现复发或难治性全身性ALK阳性ALCL的患者。患者接受克唑替尼280 mg/m2 (20名患者)或165 mg/m2 (6名患者)，每日口服两次，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。允许患者停用克唑替尼进行造血干细胞移植。
疗效基于独立审查委员会评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间。26名患者的ORR为88% (95% CI: 71，96)，完全缓解率为81%。在获得缓解的23名患者中，39%的患者维持缓解至少6个月，22%的患者维持缓解至少12个月。
65%的ALCL患者出现了眼部毒性(1级或2级视觉障碍)，92%的患者出现了胃肠道毒性，35%的患者出现了严重的不良反应，最常见的是中性粒细胞减少症和感染。除实验室异常外，最常见的不良反应(≥35%)为腹泻、呕吐、恶心、视力障碍、头痛、肌肉骨骼疼痛、口腔炎、疲劳、食欲下降、发热、腹痛、咳嗽和瘙痒。3-4级实验室异常(≥15%)为中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症。
全身性ALCL的克唑替尼推荐剂量为280 mg/m2基于体表面积，每天口服两次。建议ALCL患者在克唑替尼治疗前和治疗期间服用止吐药。由于视力丧失的风险，建议在基线时和其后连续进行眼科评估，并每月评估视力和视觉症状。
在两项多中心、单组、开放性试验中评估了克唑替尼的安全性和疗效，其中包括来自试验ADVL0912 (NCT00939770)的14名儿童患者和来自试验A8081013 (NCT01121588)的7名患有不可切除、复发或难治性ALK阳性IMT的成人患者。
这些试验的主要疗效结果指标是客观缓解率(ORR)。对于这14名儿科患者，共有12名患者(86%，95%可信区间:57，98)出现了客观缓解，由独立审查委员会进行评估。对于7名成年患者，5名患者有客观反应。
儿童患者最常见的不良反应(≥35%)为呕吐、恶心、腹泻、腹痛、皮疹、视力障碍、上呼吸道感染、咳嗽、发热、肌肉骨骼疼痛、疲劳、水肿、便秘和头痛。成年患者最常见的不良反应(≥35%)是视力障碍、恶心和水肿。
成人患者的克唑替尼推荐剂量为250 mg，每日两次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。推荐的儿科剂量为280 mg/m2，每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
克唑替尼目前已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内进行购买，价格在6000~12000元左右，由于各地医保政策价格差异也很大，具体价格请咨询当地药房或者医保局。国外的克唑替尼有原研药和仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格在11000元左右。仿制药主要是孟加拉和老挝仿制药，由于药厂和药品规格不同，孟加拉仿制药在2300~4000元左右，老挝仿制药在2500~5000元左右。且国外原研药和仿制药与国内药物成分基本一致。
