克唑替尼（Crizotinib）的功效和副作用
发布时间：2023-04-11 点击量： 次
克唑替尼（Crizotinib）是一种口服小分子靶向药物，主要用于治疗ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）重排（rearrangement）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），是一种新型的分子靶向药物。下面我们将通过结合临床试验来探讨克唑替尼的功效。
克唑替尼作为一种靶向药物，主要通过抑制ALK激酶活性来发挥治疗作用。ALK重排阳性的NSCLC患者的肿瘤细胞中，常常存在着一种名为“融合基因”的异常基因，而该基因往往会导致肿瘤细胞增殖、转移等恶性行为。克唑替尼主要针对这一异常基因进行靶向治疗，从而抑制癌细胞的生长和扩散。此外，克唑替尼还具有针对ROS1基因的抑制作用，因此对于ROS1阳性的NSCLC患者也具有一定的治疗效果。
以克唑替尼为治疗对象的患者主要为ALK或ROS1基因重排阳性的NSCLC患者。其中ALK基因重排阳性的患者占主要比例，约为3%～5%。而ROS1基因重排阳性的患者则较为罕见，只有不到1%的NSCLC患者存在该基因异常。
在第一期临床试验中，研究对象为含有ALK重排的NSCLC患者。结果显示，经过克唑替尼治疗，68%的患者疾病得到了部分缓解（PR），其中又有14%的患者达到了完全缓解（CR）。而在治疗前，这些患者都已经接受过多种化疗方案，但疗效均不理想。而在克唑替尼的治疗下，疗效显著提高，患者的生存期也得到了显著延长。而在后续的临床试验中，克唑替尼的治疗效果也得到了进一步的验证。
总体来说，克唑替尼是一种非常有效的口服小分子靶向药物，可以有效地治疗ALK或ROS1基因重排阳性的NSCLC患者，而且副作用较小、耐受性较好。虽然克唑替尼并不是针对所有NSCLC患者的通用药物，但它对于ALK或ROS1基因重排阳性的患者具有非常明显的治疗优势。因此，如果医生能够在NSCLC患者的诊断中对其基因重排情况进行充分的检测，就有可能为这些患者提供更加个性化的治疗方案，从而提高治疗效果和患者生存质量。
警告和注意事项的数据反映了1719名接受克唑替尼 250 mg每日两次的非小细胞肺癌患者暴露于克唑替尼的情况，这些患者参加了研究1(包括另外109名来自对照组的患者)、2、3、一项ALK阳性非小细胞肺癌的单组试验(n=1063)和一项剂量发现研究的另外一个ALK阳性非小细胞肺癌扩大队列(n=154)。该数据还反映了在一项单组试验(研究ADVL0912)中，121名1岁至≤21岁的复发或难治性肿瘤患者暴露于克唑替尼的情况，其中包括26名全身性ALCL患者和14名IMT儿科患者。在一项单组试验(研究A8081013)中，也描述了使用克唑替尼治疗的7名成人IMT患者的数据。
1.ALK或ROS1阳性转移性非小细胞肺癌：
基于343名ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，他们接受了2项开放标签、随机、活性对照试验(研究1和2)中的克唑替尼 250 mg每日两次口服治疗。克唑替尼的安全性也在来自单组研究(研究3)的50名ROS1阳性转移性NSCLC患者中进行了评估。
克唑替尼在非小细胞肺癌患者中最常见的不良反应(≥25%)为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲劳、食欲下降、上呼吸道感染、头晕和神经病变。
2.先前未经治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌-研究1：
数据来自340名患有ALK阳性转移性NSCLC的患者，这些患者之前没有接受晚期疾病的系统性治疗，但在随机、多中心、开放标记、活性对照试验(研究1)中接受了治疗。克唑替尼组的患者(n=171)每天两次口服克唑替尼 250 mg，直到记录疾病进展、对治疗不耐受或研究者确定患者不再有临床获益。化疗组共有169名患者接受培美曲塞500 mg/m2含顺铂75毫克/立方米2(n=91)或卡铂(n=78)，计算其剂量以产生5或6 mg×min/mL的AUC。化疗通过每3周静脉输注进行，最多6个周期，不存在剂量限制性化疗相关的毒性。6个周期后，患者继续进行研究，不进行额外的抗癌治疗，继续进行肿瘤评估，直到记录疾病进展。
克唑替尼组患者的研究治疗中位持续时间为10.9个月，化疗组患者的中位持续时间为4.1个月。化疗交叉后接受克唑替尼的患者的中位治疗持续时间为5.2个月。在研究1中接受治疗的340名患者中，中位年龄为53岁；16%的患者年龄超过65岁。总共62%的患者是女性，46%是亚洲人。
34%接受克唑替尼治疗的患者报告了严重不良事件。在接受克唑替尼治疗的患者中，最常见的严重不良事件是呼吸困难(4.1%)和肺栓塞(2.9%)。在接受克唑替尼治疗的患者中，2.3%的患者发生了致命的不良事件，包括感染性休克、急性呼吸衰竭和糖尿病酮症酸中毒。
6%接受克唑替尼治疗的患者因不良反应需要减少剂量。导致这些患者剂量减少的最常见不良反应是恶心(1.8%)和转氨酶升高(1.8%)。
因不良反应而永久停止克唑替尼治疗的比例为8%。导致克唑替尼治疗患者永久停药的最常见不良反应是转氨酶升高(1.2%)、肝毒性(1.2%)和ILD (1.2%)。
在接受克唑替尼治疗的患者中，总发生率在1%至60%之间的其他不良反应包括恶心(56%)、食欲下降(30%)、疲劳(29%)、神经病变(21%；步态障碍、感觉减退、肌肉无力、神经痛、周围神经病、感觉异常、周围感觉神经病、多神经病、感觉障碍)、皮疹(11%)、肾囊肿(5%)、ILD(1%；ILD、肺炎)、晕厥(1%)和血睾酮降低(1%；性腺机能减退)。
数据来自343名ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者参加了一项随机、多中心、活性对照、开放性试验(研究2)。克唑替尼组的患者(n=172)每天两次口服克唑替尼 250 mg，直到记录疾病进展、对治疗不耐受或研究者确定患者不再有临床获益。化疗组共有171名患者接受培美曲塞500 mg/m2(n=99)或多西他赛75毫克/立方米2(n=72)每3周静脉输注一次，直到记录疾病进展、对治疗不耐受或研究者确定患者不再有临床益处。化疗组的患者接受培美曲塞，除非他们已经接受了培美曲塞作为一线或维持治疗的一部分。
接受克唑替尼的患者研究治疗的中位持续时间为7.1个月，接受化疗的患者为2.8个月。在随机接受研究治疗的347名患者中(343名接受了至少1剂研究治疗)，中位年龄为50岁；14%的患者年龄超过65岁。总共56%的患者是女性，45%的患者是亚洲人。
据报告，克唑替尼治疗组有37%的患者出现严重不良反应，化疗组有23%的患者出现严重不良反应。在接受克唑替尼治疗的患者中，最常见的严重不良反应为肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困难(2.3%)和ILD (2.9%)。在研究2中，克唑替尼治疗患者的致命不良反应发生率为5%,包括:急性呼吸窘迫综合征、心律失常、呼吸困难、肺炎、肺炎、肺栓塞、ILD、呼吸衰竭和败血症。
16%接受克唑替尼治疗的患者因不良反应需要减少剂量。导致接受克唑替尼治疗的患者剂量减少的最常见不良反应是ALT升高(8%)，包括一些同时出现AST升高、QTc延长(2.9%)和中性粒细胞减少症(2.3%)的患者。
15%的患者因不良反应而停用克唑替尼。导致停用克唑替尼的最常见不良反应是ILD (1.7%)、ALT和AST升高(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺栓塞(1.2%)。
在接受克唑替尼治疗的患者中，总发生率在1%至30%之间的其他不良反应包括食欲下降(27%)、疲劳(27%)、神经病变(19%；感觉障碍、步态障碍、感觉减退、肌肉无力、神经痛、周围神经病、感觉异常、周围感觉神经病、多发性神经病、皮肤烧灼感)、皮疹(9%)、ILD(4%；急性呼吸窘迫综合征、ILD、肺炎)、肾囊肿(4%)、食管炎(2%)、肝功能衰竭(1%)和血睾酮降低(1%；性腺机能减退)。
3.ROS1阳性转移性NSCLC -研究3：
来自研究3的克唑替尼在50名ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者中进行了评估，其安全性与在ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者中评估的克唑替尼安全性基本一致(n=1669)。研究3中92%的患者出现视力障碍；90%为一级，2%为二级。暴露于克唑替尼的平均持续时间为34.4个月。
4.转移性非小细胞肺癌患者的选择性不良反应描述：
视力障碍:1719名患者中有63%出现了视力障碍，最常见的是视力障碍、光感、视力模糊或玻璃体飞蚊症。这些患者中的大多数(95%)有1级视觉不良反应。3级患者占0.8%，4级患者占0.2%。根据视觉症状评估问卷(VSAQ-ALK)，与接受化疗的患者相比，研究1和2中接受克唑替尼治疗的患者报告了较高的视觉障碍发生率。视力障碍通常在给药的第一周内发作。研究1和研究2中使用克唑替尼臂的大多数患者(> 50%)报告了视觉障碍，其发生频率为每周4-7天，持续时间长达1分钟，对日常活动有轻度影响或无影响(最高分为10分，得分为0-3分)，如VSAQ-ALK问卷所记录。
神经病变:在1719名患者中，有25%发生了神经病变，最常见的是感觉性神经病变。大多数事件(95%)的严重程度为1级或2级。
肾囊肿:1719名患者中有3.0%出现肾囊肿。克唑替尼治疗的患者中大多数肾囊肿是复杂的。局部囊性侵及肾脏以外，在某些情况下，影像学特征提示脓肿形成。然而，在所有临床试验中，微生物学试验均未证实有肾脓肿。
肾毒性:估计的肾小球滤过率(eGFR)从基线的中位数96.42毫升/分钟/1.73立方米下降2(n=1681)至80.23毫升/分钟/1.73米的中值2在临床试验中接受克唑替尼治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者2周时(n=1499)。在12到104周的治疗中，中位eGFR没有出现临床相关的变化。中值eGFR略有增加(83.02毫升/分钟/1.73米2)最后一剂克唑替尼后4周。总的来说，76%的患者eGFR下降到< 90毫升/分钟/1.73米238%的患者eGFR下降至< 60毫升/分钟/1.73立方米23.6%的患者eGFR下降至< 30毫升/分钟/1.73立方米2。
5.复发性或难治性全身性ALK阳性ALCL研究：
研究ADVL0912评估了克唑替尼的安全性，其中包括26名在至少一次全身性治疗后复发或难治性全身性ALCL的患者。符合条件的患者年龄为1至≤21岁，要求中性粒细胞绝对计数≥1000/mm3(750/毫米3如果涉及骨髓)，血小板计数≥75，000/毫米3(25，000/毫米3如果涉及骨髓)，肌酐清除率≥70毫升/分钟/1.73米2，QTc ≤480毫秒。该研究排除了ALT >正常值上限(ULN)2.5倍、胆红素≤1.5倍ULN和中枢神经系统肿瘤的患者。
ALCL患者接受克唑替尼 165 mg/m2或280毫克/平方米2每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。暴露时间的中位数为5.4个月(范围为1.8，82.3个月)，46%的患者接受了至少6个月的治疗，35%的患者接受了至少12个月的治疗。
分别有77%和19%的ALCL患者出现剂量中断和剂量减少。8%的患者因出现不良反应而停用克唑替尼。
除实验室异常外，最常见的不良反应(≥35%)为腹泻、呕吐、恶心、视力障碍、头痛、肌肉骨骼疼痛、口腔炎、疲劳、食欲下降、发热、腹痛、咳嗽和瘙痒。
最常见的3或4级实验室异常(≥15%)包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症。4级实验室异常(≥15%)包括中性粒细胞减少症(62%)、淋巴细胞减少症(35%)和血小板减少症(19%)。
6.不可切除、复发或难治性ALK阳性IMT：
研究ADVL0912：研究ADVL0912评估了克唑替尼的安全性[参见临床研究(14.3)]其中包括14名患有不可切除、复发或难治性IMT的儿科患者。
患有IMT的儿童患者接受克唑替尼 280 mg/m2每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。两名患者接受了较低的剂量。克唑替尼治疗的中位持续时间为20.5个月。
在接受克唑替尼治疗的IMT患儿中，7%出现严重不良反应。最常见的严重不良反应是中性粒细胞减少和低血压(各为7%)。
71%的患者因不良反应而中断剂量。29%的患者因不良反应而减少剂量。29%的患者出现永久停药。
最常见的不良反应(≥35%)是呕吐、恶心、腹泻、腹痛、皮疹、视力障碍、上呼吸道感染、咳嗽、发热、肌肉骨骼疼痛、疲劳、水肿、便秘和头痛。
最常见的3级或4级实验室异常(> 15%)是中性粒细胞减少症。
克唑替尼目前已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在国内进行购买，价格在6000~12000元左右，由于各地医保政策价格差异也很大，具体价格请咨询当地药房或者医保局。国外的克唑替尼有原研药和仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格在11000元左右。仿制药主要是孟加拉和老挝仿制药，由于药厂和药品规格不同，孟加拉仿制药在2300~4000元左右，老挝仿制药在2500~5000元左右。且国外原研药和仿制药与国内药物成分基本一致。
