洛拉替尼说明书（副作用，禁忌症，注意事项）

发布时间：2022-06-21    点击量： 次

　　洛拉替尼是一种TKI，已被证明在具有ALK 染色体重排的临床前肺癌模型中具有高度活性。洛拉替尼专门开发用于抑制导致对其他ALK抑制剂耐药的肿瘤突变并穿透血脑屏障。

　　洛拉替尼禁忌症：由于潜在的严重肝毒性，洛拉替尼禁用于服用强CYP3A诱导剂的患者。

　　同时使用强CYP3A诱导剂的严重肝毒性风险：在12名健康受试者中，有10名接受单剂量洛拉替尼和每日多剂量利福平发生严重肝毒性。50％的受试者出现4级ALT或AST升高，33％的受试者出现3级，8％的受试者出现2级。ALT或AST升高发生在3天内，并在中位数15天后恢复到正常范围内；3级或4级或2级ALT或AST升高的受试者恢复的中位时间分别为 18天和7天。洛拉替尼禁用于服用强效CYP3A诱导剂的患者。在开始洛拉替尼之前，停止强CYP3A诱导剂。

　　中枢神经系统 （CNS） 影响：可能会发生广泛的CNS 影响；总体而言，接受洛拉替尼的476名患者中有 52％发生了CNS效应。这些包括癫痫发作、精神病影响和认知功能改变、情绪、言语、精神状态和睡眠。任何CNS效应首次发作的中位时间为1.4个月。总体而言，分别有2.1％和10％的患者需要永久或暂时停用洛拉替尼以获得CNS效果；需要减少8％的剂量。根据严重程度保留并以相同或减少的剂量恢复或永久停药。

　　高脂血症：血清胆固醇和甘油三酯可能会升高。在接受洛拉替尼的476名患者中，18％发生3级或4级总胆固醇升高，19％发生3级或4级甘油三酯升高。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间为15天。在研究B7461001和研究B7461006中，大约4％和7％的患者需要暂时停药，1％和3％的患者分别需要减少洛拉替尼的剂量以用于胆固醇和甘油三酯的升高。83％的患者需要开始使用降脂药物，开始使用此类药物的中位时间为17天。对高脂血症患者开始或增加降脂药的剂量。在开始洛拉替尼之前、开始洛拉替尼后1个月和2个月以及之后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。第一次出现时保留并恢复相同的剂量；根据严重程度恢复相同或减少剂量的洛拉替尼以防止复发。

　　房室 （AV） 阻滞：可发生PR间期延长和AV阻滞。在476名接受洛拉替尼每天一次口服100mg并进行基线心电图 （ECG） 的患者中，1.9％经历AV阻滞，0.2％经历3级AV阻滞并接受起搏器放置。在启动洛拉替尼之前和之后定期监测ECG。在接受起搏器放置的患者中，以减少或相同的剂量停止和恢复。没有起搏器的患者因复发而永久停药。

　　间质性肺疾病 （ILD）/肺炎：可能发生与ILD/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应。1.9％的患者发生ILD/肺炎，其中0.6％的患者发生3级或4级ILD/肺炎。4名患者 因ILD/肺炎而停用洛拉替尼。任何出现ILD/肺炎指示性呼吸道症状恶化（例如，呼吸困难、咳嗽和发烧）的患者，应立即检查ILD/肺炎。对疑似ILD/肺炎的患者立即停用洛拉替尼。对于任何严重程度的治疗相关ILD/肺炎，永久停用洛拉替尼。

　　高血压：可发生高血压。13％的患者出现高血压，其中6％的患者出现3级或4级。高血压发作的中位时间为6.4 个月，2.3％的患者因高血压暂时停用 洛拉替尼。在开始洛拉替尼 之前控制血压。2 周后监测血压，此后至少每月监测一次。根据严重程度保留并以减少的剂量恢复或永久停止。

　　高血糖症：可能会发生高血糖症。9％的患者出现高血糖，其中3.2％的患者出现3级或4级。发生高血糖的中位时间为4.8个月，0.8％的患者因高血糖暂时停用洛拉替尼。在开始洛拉替尼之前评估空腹血糖并在此后定期监测。根据严重程度保留并以减少的剂量恢复或永久停止。

　　胚胎-胎儿毒性： 洛拉替尼可对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为 洛拉替尼在用洛拉替尼治疗期间和最终剂量后至少6个月会使激素避孕药无效。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在用洛拉替尼治疗期间和最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕措施。

　　不良反应：在每天一次接受100mg洛拉替尼的476名患者的汇总安全人群中，最常见 （≥ 20％） 的不良反应是水肿、周围神经病变 、体重增加、认知影响、疲劳 、呼吸困难、关节痛 、腹泻、情绪影响和咳嗽 。接受洛拉替尼的患者中最常见（≥ 20％）的3-4级实验室异常是高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

　　在先前未治疗的患者中，149名接受洛拉替尼治疗的患者中有34％发生了严重的不良反应；最常报告的严重不良反应是肺炎、呼吸困难、呼吸衰竭、认知影响、发热。3.4％的患者发生致命的不良反应，包括肺炎。呼吸衰竭。急性心力衰竭。肺栓塞和猝死。在1/2期研究中，295名患者中有32％发生了严重的不良反应；最常报告的严重不良反应是肺炎、呼吸困难、发热、精神状态改变和呼吸衰竭。2.7％的患者发生致命的不良反应，包括肺炎、心肌梗死。

　　药物相互作用： 洛拉替尼禁用于服用强效CYP3A诱导剂的患者。避免与中度CYP3A诱导剂、强效CYP3A抑制剂和氟康唑同时使用。如果不能避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则按推荐增加洛拉替尼剂量。如果无法避免与强效CYP3A抑制剂或氟康唑同时使用，请按照建议减少洛拉替尼剂量。避免将洛拉替尼与CYP3A底物和P-gp底物同时使用，这可能会降低这些底物的功效。

　　哺乳期：由于母乳喂养婴儿可能出现严重的不良反应，指导女性在洛拉替尼治疗期间和最后一次给药后的7天内不要进行母乳喂养。

　　肝功能不全：对于轻度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。对于中度或重度肝功能不全的患者，洛拉替尼的推荐剂量尚未确定。

　　肾受损：对于严重肾受损患者减少洛拉替尼的剂量。对于轻度或中度肾功能不全的患者，不建议调整剂量。

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