马西替坦（Macitentan）治什么病的
发布时间：2023-02-08 点击量： 次
马西替坦（Macitentan）是一种组织靶向内皮素受体拮抗剂(ERA)。马西替坦的化学名称为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N '-丙基磺酰胺。马西替坦是一种不溶于水的结晶粉末。马西替坦在固态下非常稳定，既不吸湿也不感光。
内皮素是一个天然存在的肽家族，包括内皮素-1 (ET-1)、内皮素-2 (ET-2)和内皮素-3 (ET-3)。内皮素-1主要由血管内皮合成，是最有效和最持久的血管收缩剂之一。在许多疾病中发现ET-1水平升高，表明这种肽具有病理生理学作用。ETs调节多种生物过程，如组织重塑、组织修复、细胞分化、平滑肌细胞增殖和炎症。内皮素受体的两种亚型具有不同的配体偏好。内皮素受体A (ETA)对ET-1和ET-2的结合亲和力是ET-3的10倍，而内皮素受体B (ETB)对所有三种内源性内皮素的亲和力相同。ET-2表现出与ET-1相似的药理作用，而ET-3是一种较弱的血管收缩剂，但却是一种更有效的血小板聚集抑制剂。因此，与ETA和ETB受体拮抗剂相比，选择性ETA受体拮抗剂在理论上对PAH具有更好的疗效。
肺动脉高压(PAH)的特征是内皮细胞功能障碍、内皮和肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖、肺血管收缩和原位血栓形成，这导致肺血管阻力(PVR)和肺动脉压持续增加，最终导致进行性右心室功能障碍和死亡。肺动脉高压的诊断通过静息平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg和正常(≤15 mmHg)的肺毛细血管楔压来确定。肺动脉高压患者循环血浆ET-1水平升高。重要的是，循环中ET-1水平升高与肺动脉高压患者右心房压力升高、肺血管阻力增加、肺动脉血氧饱和度降低和死亡率增加相关。针对肺动脉高压的医疗管理，开发了几种特定的治疗剂，包括前列腺素类药物(依前列醇、曲丙前列醇、伊洛前列素)、ERAs(波生坦、安贝生坦)和磷酸二酯酶5型抑制剂(西地那非、他达拉非)。
ERA要么对ETA有选择性，如sitaxentan和ambrisentan，要么对ETA和ETB受体无选择性，如波生坦。ERAs阻断内皮细胞或平滑肌细胞上内皮素受体的激活，从而抑制内皮素介导的血管收缩和细胞增殖。目前，选择性和非选择性era都被批准用于治疗肺动脉高压。波生坦显示20∶1的埃塔/ETB选择性，安布生坦具有100∶1的选择性，西他生坦具有6500∶1的选择性。
在PAH中使用ERA以改善临床结果(SERAPHIN)的大型III期研究表明，在10mg/天剂量下，对复合临床相关发病率/死亡率终点的影响非常显著，在肝脏安全性和水肿/液体潴留方面的安全性分别优于波生坦和安布生坦。
美国评估早期和长期PAH疾病管理的登记(REVEAL Registry)表明，在过去二十年中，生存率有了相当大的提高，其效果很可能反映了治疗方法的变化、患者支持策略的改善以及可能与其他队列不同的PAH人群的综合作用。已经发现许多肿瘤表达ETs和ETRs。ET通路在肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭以及血管分化中发挥重要作用。据报道，ET轴与肺癌、结肠癌、肾癌、宫颈癌、脑瘤和卵巢癌相关。单独的马西替坦降低了存活途径的表达，但是单独作为抗肿瘤剂是无效的或者仅仅是勉强有效的，因此导致与化疗的强烈协同作用。
ET-1/ETA受体轴似乎在卵巢肿瘤细胞的上皮-间质转化中起关键作用，其中上皮细胞去极化、分解细胞-细胞接触并采用侵袭性表型，成为卵巢癌病理生理学中的关键事件。ET-1增强基质金属蛋白酶的分泌，破坏细胞间通讯，刺激细胞迁移和侵袭。ET-1与ETA受体结合导致p125粘着斑激酶(FAK)和桩蛋白活化，这被认为是转导与肿瘤细胞侵袭有关的信号。此外，ETA受体激活通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)介导的Akt途径触发抗凋亡信号传导，表明在ET-1刺激的卵巢癌细胞中存在ETA受体激活下游的多种信号转导途径，这些信号转导途径与致瘤事件有关。
ETs抑制脯氨酰羟化酶结构域2 (PHD2)来调节血管生成和黑色素瘤细胞侵袭，并激活黑色素瘤细胞中的缺氧诱导因子-1a。ET-1与表皮生长因子等因子共同作为促有丝分裂原。ET-1还在体外刺激结肠成纤维细胞过程，该过程与肿瘤基质的形成有关。它上调促纤维化生长因子和受体、信号分子、肌动蛋白调节剂和细胞外基质成分的基因，这些基因在结直肠癌的发展中起重要作用。
马西替坦已经在国内上市，但并未纳入医保。国内马西替坦价格比较高昂，价格在5000元左右（具体请咨询当地药房）。国外的马西替坦分为原研药和仿制药，原研药主要是土耳其原研药，价格略高于国内；仿制药主要是印度仿制药，价格大约1000元左右，药物成分与国内相同，具体请咨询海得康医学顾问。
