尼达尼布(Nintedanib)治疗肺纤维化的疗效
发布时间：2023-02-27 点击量： 次
2014年10月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准口服尼达尼布(Nintedanib)胶囊用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。在FDA审查期间，尼达尼布胶囊被授予突破性治疗称号，口服胶囊每天服用两次，是唯一被批准用于治疗IPF的激酶抑制剂。尼达尼布将在10天内提供给患者。
IPF是一种罕见的致命肺部疾病，影响着多达132，000名美国人，大多数IPF患者在确诊后只能活三到五年，IPF通常影响65岁以上的男性。
肺功能下降是主要终点，通过一年内用力肺活量(over毫升)与安慰剂对照来衡量。FVC是完全吸入后可以用力呼出的空气量。
在研究中，激酶抑制剂尼达尼布可以阻断IPF中涉及的生长因子受体——包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。
尼达尼布的批准基于一项二期试验(TOMORROWNCT00514683)和两项3期试验(input lsis-1和input lsis-2；NCT01335464和NCT01335477)，它们是随机、双盲、安慰剂对照试验，比较尼达尼布 150 mg每日两次与安慰剂的疗效，为期52周。两项INPULSIS试验设计相同，而TOMORROW研究设计相似。2期试验和2期3试验分别称为研究1、研究2和研究3。
所有三项试验都表明，与安慰剂组相比，尼达尼布组的FVC年下降率持续下降，且具有统计学意义。
研究1 (n=167): 68%的相对减少(-60对-191毫升/年)
研究2 (n=513): 52%的相对减少(-115对-240毫升/年)
研究3 (n=548): 45%的相对减少(-114 对-207毫升/年)
研究的次要终点包括首次急性IPF恶化(即IPF突然严重恶化)的时间。首次急性IPF恶化的时间在研究2和3中判定(即由医生委员会根据患者健康记录确定)，在研究1中由研究者报告(由患者的医生确定)。在研究1和研究3中，与安慰剂相比，接受尼达尼布的患者在52周内首次急性IPF恶化的风险显著降低。在研究2中，治疗组之间没有差异。
在研究1中:风险比:0.16，95%可信区间:0.04，0.71
在研究3中:风险比:0.20，95%可信区间:0.07，0.56
在研究2中:风险比:0.55，95%可信区间:0.20，1.54
在研究2和3中，评估了尼达尼布与安慰剂相比的存活率。这些研究没有显示尼达尼布和安慰剂之间的全因死亡率(任何原因导致的死亡)有统计学上的显著差异。
研究2和3:风险比:0.70，95%可信区间:0.43，1.12
结果显示，与安慰剂相比，尼达尼布在一系列患者中减缓了57%的肺功能丧失(107毫升/年)。在HRCT患有UIP样纤维变性的患者中，结果显示，与安慰剂相比，尼达尼布治疗使肺功能丧失减缓了61%(128.2毫升/年)。
对于大多数经历腹泻、恶心和呕吐的患者，这些事件的强度为轻度至中度，并且腹泻发生在治疗的前三个月内。研究者可以选择对症治疗、减少剂量、中断治疗或停药来控制临床试验中的不良事件。腹泻导致11%接受尼达尼布治疗的患者永久剂量减少(安慰剂组为0%)，5%接受尼达尼布治疗的患者停止治疗，相比之下，安慰剂组患者停止治疗的比例不到1%。恶心和呕吐分别导致2%和1%的患者停止使用尼达尼布。
与安慰剂相比，接受尼达尼布治疗的患者报告的最常见的严重不良反应是支气管炎(1.2%比0.8%)和心肌梗死(1.5%比0.4%)。与安慰剂相比，接受尼达尼布治疗的患者中最常见的导致死亡的不良事件是肺炎(0.7%比0.6%)、恶性肺部肿瘤(0.3%比0%)和心肌梗死(0.3%比0.2%)。在包括心肌梗死在内的主要心血管不良事件(MACE)的预定义类别中，尼达尼布治疗组和安慰剂治疗组分别有0.6%和1.8%的患者报告了死亡事件。
