使用尼达尼布(Nintedanib)的警告及注意事项
发布时间：2023-02-28 点击量： 次
2014年10月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准口服尼达尼布(Nintedanib)胶囊用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。在FDA审查期间，尼达尼布胶囊被授予突破性治疗称号，是唯一被批准用于治疗IPF的激酶抑制剂。尼达尼布还批准适用于治疗减缓系统性硬化症相关间质性肺病患者的肺功能下降及具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病。
警告及注意事项：1.肝功能损害：对于中度(Child Pugh B)或重度(Child Pugh C)肝功能损害的患者，不建议使用尼达尼布治疗。轻度肝功能损害患者(Child Pugh A)可通过降低尼达尼布剂量进行治疗]。
2.肝酶升高与药物性肝损伤：已观察到尼达尼布治疗导致药物性肝损伤(DILI)的病例。在临床试验和上市后期间，报告了非严重和严重的DILI病例。上市后期间曾报告过出现致命结局的严重肝损伤病例。大多数肝脏事件发生在治疗的前三个月内。在临床试验中，尼达尼布给药与肝酶(ALT、AST、ALKP、GGT)和胆红素升高有关。在大多数病例中，肝酶和胆红素升高可随剂量调整或中断而逆转。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，大多数(94%)ALT和/或AST升高患者的升高低于ULN的5倍，大多数(95%)胆红素升高患者的升高低于ULN的2倍。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，大多数(95%)ALT和/或AST升高患者的升高低于5倍ULN，大多数(94%)胆红素患者的升高低于ULN的2倍。在SSc-ILD研究(研究4)中，尼达尼布组中4.9%的患者和安慰剂组中0.7%的患者观察到的最大ALT和/或AST大于或等于3倍ULN值=。
低体重(小于65 kg)患者、亚洲患者和女性患者的肝酶升高风险较高。尼达尼布暴露量随着患者年龄的增长而增加，这也可能导致肝酶升高的风险更高。
开始尼达尼布治疗前，定期(在治疗的前三个月内)及治疗后定期(或根据临床指示)进行肝功能检查(ALT、AST和胆红素)。
对于报告可能指示肝损伤的症状的患者，包括疲劳、厌食、右上腹不适、尿暗或黄疸，应及时测量肝功能检查结果。对于肝酶升高，可能需要调整或中断剂量。
腹泻：在临床试验中，腹泻是报告的最常见胃肠道事件。在大多数患者中，该事件为轻度至中度，发生在治疗的前3个月内。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，分别有62%与18%接受尼达尼布和安慰剂治疗的患者报告有腹泻。对于出现腹泻不良反应的患者，可能需要调整剂量或中断治疗。使用适当的水化和止泻药物(如洛哌丁胺)在出现体征时治疗腹泻，如果腹泻持续，则考虑减少剂量或中断治疗。
尼达尼布治疗可在全剂量(150 mg，每日两次)或减量(100 mg，每日两次)下恢复，随后可增加至全剂量。如果尽管进行了对症治疗，但严重腹泻仍持续存在，则停止尼达尼布治疗。
恶心和呕吐：在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，分别有24%和7%的患者报告恶心，12%和3%的患者报告呕吐，这些患者接受了尼达尼布和安慰剂治疗。
对于尽管进行了适当的支持性护理(包括抗呕吐治疗)但仍持续存在的恶心或呕吐，可能需要减少剂量或中断治疗。尼达尼布治疗可在全剂量(150 mg，每日两次)或减量(100 mg，每日两次)下恢复，随后可增加至全剂量。如果严重恶心或呕吐未缓解，则停止尼达尼布治疗。
4.胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果及其作用机制，尼达尼布在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。当在器官形成过程中以小于成人最大推荐人类剂量(MRHD)的(大鼠)和大约5倍(兔)的剂量给药时，尼替达尼布在大鼠和兔中引起胚胎-胎儿死亡和结构异常。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在接受尼达尼布治疗时避免怀孕，并在尼达尼布最后一次给药开始、治疗期间和至少3个月后使用高效避孕方法。在SSc-ILD患者中，尼替达尼布不会改变含炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露量。然而，口服激素避孕药的疗效可能会因呕吐和/或腹泻或其他可能减少药物吸收的情况而受到影响。
建议患有这些疾病的口服激素避孕药的女性使用替代的高效避孕方法。在尼达尼布治疗前和治疗期间(如适用)验证妊娠状态。
5.动脉血栓栓塞事件：服用尼达尼布的患者中曾报告动脉血栓栓塞事件。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，2.5%接受尼达尼布治疗的患者和不到1%接受安慰剂治疗的患者报告有动脉血栓栓塞事件。心肌梗死是动脉血栓栓塞事件下最常见的不良反应，在接受尼达尼布治疗的患者中发生率为1.5%，而接受安慰剂治疗的患者中发生率不到1%。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，两个治疗组中报告动脉血栓栓塞事件的患者不到1%。两个治疗组中不到1%的患者观察到心肌梗死。在SSc-ILD研究(研究4)中，两个治疗组中0.7%的患者报告有动脉血栓栓塞事件。接受尼达尼布治疗的患者中有0例心肌梗死，而接受安慰剂治疗的患者中有0.7%。
在治疗心血管风险较高(包括已知的冠状动脉疾病)的患者时要小心。对于出现急性心肌缺血体征或症状的患者，考虑中断治疗。
6.出血风险：根据作用机制(VEGFR抑制)，尼达尼布可能会增加出血风险。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，10%接受尼达尼布治疗的患者和7%接受安慰剂治疗的患者报告了出血事件。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，11%的尼达尼布治疗患者和13%的安慰剂治疗患者报告了出血事件。在SSc-ILD研究(研究4)中，11%的尼达尼布治疗患者和8%的安慰剂治疗患者报告了出血事件。在临床试验中，鼻出血是报告的最常见出血事件。
在上市后期间，观察到了非严重和严重的出血事件，其中一些是致命的。只有当预期获益大于潜在风险时，才有已知出血风险的患者使用尼达尼布。
在上市后期间，曾报告过胃肠道穿孔病例，其中一些是致命的。
在治疗最近接受过腹部手术、既往有憩室疾病史或同时接受皮质类固醇或NSAIDs治疗的患者时要小心。对于出现胃肠道穿孔的患者，停止尼达尼布治疗。只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才对具有已知胃肠道穿孔风险的患者使用尼达尼布。
8.肾病范围蛋白尿：上市后期间曾报告过肾病范围内的蛋白尿病例。组织学检查结果(如有)与肾小球微血管病伴或不伴肾血栓一致。在尼达尼布停药后，已观察到蛋白尿改善；然而，在某些情况下，残余蛋白尿持续存在。对于出现新的或恶化的蛋白尿的患者，考虑中断治疗。
尼达尼布已经在国内上市，并且纳入医保，患者可以在当地药房进行购买，价格大约在3000~4000元左右，由于各地医保政策不同，所以价格也不同，具体请咨询当地医院药房或者医保局。虽然国内已经上市并且纳入了医保，但是价格还是比较高昂的，相对来说国外的尼达尼布价格就比较便宜了。
国外的尼达尼布分为原研药和仿制药，原研药主要是土耳其原研药和印度原研药，土耳其原研药价格在4000元左右，但是规格却是国内的两倍，换算下来相当于购买国内的两盒；印度原研药价格大约5900元左右，规格同样是国内的两倍，150mg*60；仿制药就更加便宜了，印度仿制药价格都在680~900元左右，和国内规格相同，其次还有孟加拉仿制药，价格在3200元左右，规格是国内的两倍。
