帕博西尼治疗乳腺癌耐药的研究
发布时间：2022-11-15 点击量： 次
帕博西尼治疗乳腺癌耐药的研究 ：乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，晚期乳腺癌的形势更为严峻，CDK4/6抑制剂是近年来热门的抗癌“神药”，正在迅速改变HR + HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。下面就针对帕博西尼治疗乳腺癌耐药的研究展开讨论；
1.CDK4/6抑制剂帕博西尼能够显著地抑制ER阳性乳腺癌细胞系MCF-7的增殖能力,细胞克隆形成能力,抑制其G1期至S期的转换;然而对帕博西尼耐药的细胞株MCF-7pR的细胞增殖能力、克隆形成实验能力及细胞周期的转换无明显的抑制作用。此外,相较于亲代株MCF-7,多药耐药蛋白1在耐药株MCF-7pR中表达量增高,提示帕博西尼耐药株的建立成功;
2.与亲代株MCF-7相比,耐药株MCF-7pR出现ER信号的丢失和雄激素受体表达的增加。此外,长期暴露于帕博西尼后,雄激素受体在MCF-7pR细胞核中的定位更为明确;
3.在亲代株MCF-7中,激活的雄激素受体可以抑制细胞周期G1期至S期的转换,抑制细胞增殖。而在耐药株细胞MCF-7pR中,激活的雄激素受体的作用与之相反。在亲代株中,激活的雄激素受体能够抑制细胞周期素D1的表达,而诱导其在耐药细胞的表达。激活的雄激素受体可以通过上调细胞周期相关蛋白CCNE1及CDK2的表达,进而促进G1-S期相关细胞周期的进展;同时,CCNE1和CDK2的高表达是和CDK4/6抑制剂的耐药呈正相关。
4.在耐药株MCF-7pR中,雄激素受体的干扰能够增强耐药细胞对帕博西尼的敏感性,抑制细胞增殖和细胞周期G1期至S期的转换。
5.在耐药株MCF-7pR中,雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺能够逆转帕博西尼的耐药性,抑制细胞周期的转换及细胞增殖,且两药连用的联合指数多小于1,协同作用显著。
6.在体内实验中,对比恩杂鲁胺和帕博西尼的单药治疗,两者联用显著的抑制了裸鼠移植瘤生长,并且两者联用的毒性在可耐受范围内,对裸鼠的体重无明显影响。同时相较于其他处理组,两药联合应用后,增殖指标ki67的阳性率明显降低。
结论与意义:本实验通过低浓度梯度诱导方法成功构建帕博西尼耐药性,证明了雄激素受体在ER阳性乳腺癌帕博西尼耐药表型的形成中发挥重要作用。异常激活的雄激素受体可调节相关G1/S周期相关蛋白的表达,介导细胞周期G1期至S期的转换,该功能轴的异常调控可促进激素受体阳性乳腺癌的耐药形成,抑制其表达能够在一定程度上逆转耐药,抑制增殖,诱导G1/S期的阻滞,为临床ER的乳腺癌患者个体化治疗和逆转CDK4/6抑制剂耐药提供了新的依据和思路。
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