帕博西尼Palbociclib耐药后的探索
发布时间：2020-06-17 点击量： 次
尽管CDK4/6取得了非常不错的临床疗效，然而目前并无可靠的标记鉴别哪些患者更能从联合治疗中获益，大家也更关心CDK4/6耐药后治疗选择的问题。2019ASCO大会上公布了两项相关的研究结果，对CDK4/6i治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的实践和研究有较好借鉴意义。
目的：TAKTIC试验旨在评估AKT抑制剂（Ipatasertib，Ipat）联合内分泌治疗+CDK4/6抑制剂治疗HR+HER2-晚期乳腺癌抗肿瘤活性、安全性和耐受性。
方法：TAKTIC是一项开放性Ib期临床试验，主要探索AKT1抑制剂（Ipat）联合AI（A臂）、联合氟维司群（B臂）或AKT1抑制剂（Ipat）+哌柏西利+氟维司群三种药物组合（C臂）的临床效果。主要的纳入标准包括：不能切除的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者；至少一种既往治疗中包含CDK4/6抑制剂；既往最多接受两种化疗方案（不限制既往内分泌治疗）。本研究对AKT1抑制剂+哌柏西利+氟维司群三药联合方案的临床效果做中期分析。
结果：截止2020年1月31日，共有25例患者入组，其中12例入组C臂，3例患者接受200mgIpat+125mg哌柏西利+氟维司群，7例患者接受300mgIpat+125mg哌柏西利+氟维司群，2例患者接受400mgIpat+100mg哌柏西利+氟维司群联合治疗。目前8例患者仍在治疗中，其中2例患者PR，3例患者SD，3例患者等待重新评估进入临床研究；4例患者疾病进展。
三药联合治疗耐受性良好，3级毒性反应主要包括白细胞减少（8/12）、中性粒细胞减少（11/12）、淋巴细胞减少（2/12），1例患者伴有转氨酶升高、皮疹、血小板减少。4级毒性反应只有中性粒细胞减少（4/12）。所有患者均没有发生剂量依赖毒性，也没有因为毒性反应而停止用药。AKT1抑制剂（Ipat）平均稳态药代动力学参数与单药试验的历史数据相似这一结果说明哌柏西利联合氟维司群的治疗方案不会影响Ipat在体内的代谢过程。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选推荐，随着CDK4/6抑制剂长期广泛应用，其耐药的出现“在所难免”，因此深入探讨CDK4/6抑制剂的耐药机制，有利于探索新的可行的用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的方案。哈佛医学院DejanJuric团队发表在《CancerDiscovery》的研究结果证实CDK4/6抑制剂耐药的重要原因是由于PTEN缺失增加AKT活性，诱导p27由核至胞浆的定位，增加CDK2/CDK4的活性，导致对CDK4/6抑制剂耐药。通过联合AKT抑制剂克服CDK4/6抑制剂对RB磷酸化表达下调，削弱RB磷酸化可以重新恢复CDK4/6抑制剂的功能，逆转耐药。因此，基于上述临床前研究数据，AKT抑制剂能否克服既往治疗使用过CDK4/6抑制剂的HR+HER2-晚期乳腺癌患者的耐药难题，格外“引人关目”。
我们从上述TAKTIC研究中看到，对于既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效，且耐受性良好。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择，让我们期待TAKTIC试验后续的研究结果。
